ADAMTS-1: dezintegracja metaloproteinazy niezbędna do prawidłowego wzrostu, płodności oraz morfologii i funkcji narządu ad 6

ADAMTS-1 jest zakotwiczony w macierzy pozakomórkowej przez interakcję między jej regionem oddzielającym na końcu karboksylowym, a jego motywami trombospondyny typu I i siarczanowanymi glikozoaminoglikanami, takimi jak siarczan heparanu (14). ADAMTS-1 może zatem służyć jako lokalny czynnik przetwarzający dotychczas nieznane substraty przez aktywność proteazy (15). Warto zauważyć, że spośród badanych tkanek nabłonek dróg moczowych na złączu moczowopłytkowym wyrażał najwyższe poziomy białka ADAMTS-1. Nieprawidłowości nerek obejmujące kaleczkę i strukturę korowo-rdzeniową w ADAMTS-1. /. myszy mogą być wtórne do strukturalnych nieprawidłowości dróg moczowych. Tak więc ADAMTS-1 wytwarzany przez nabłonek dróg moczowych może przyczyniać się do prawidłowego rozwoju lub przebudowy leżącej poniżej tkanki włóknistej w złączu moczowoprzepustowym i moczowodzie. Co ciekawe, myszy pozbawione angiotensynogenu, enzymu konwertującego angiotensynę lub receptora angiotensyny typu I mają bardzo podobny fenotyp nerek (23. 26). U tych myszy uważa się, że niedorozwój mięśni gładkich moczowodu i upośledzona perystaltyka moczowo-moczowodowa powodują funkcjonalną niedrożność dróg moczowych (23 i S. Okubo, komunikacja osobista). Natomiast ADAMTS-1. /. u myszy występuje nagromadzenie nadmiernej tkanki włóknistej i deformacja komórek mięśni gładkich w połączeniu moczowopłytkowym i moczowodzie, co może prowadzić zarówno do niedrożności organicznej, jak i czynnościowej. Mikroskopia elektronowa pokazująca nagromadzenie włókien kolagenowych sugeruje, że przetwarzanie kolagenu i powiązanych substancji matrycowych może być upośledzone w ADAMTS-1. /. myszy. W tym względzie warto zauważyć, że ADAMTS-1 ma unikalne cechy strukturalne z N-proteinazą prokolagenu I i agrekanazą-1, inne białka ADAM, które zawierają cztery motywy trombospondyny typu I (16. 18). Potwierdza to pogląd, że ADAMTS-1 może przetwarzać kolagen lub pokrewne substraty (np. Proteoglikany), które są ważne dla organizacji struktur narządowych. Mechanizmy odpowiedzialne za spowolnienie wzrostu, niepłodność kobiet ze zmianami histologicznymi w macicy i jajnikach oraz zaburzona struktura adrenomeduliczna pozostają nieznane. Trudno jest wywnioskować molekularny substrat lub substraty ADAMTS-1, które są wspólne dla narządów dotkniętych u myszy z nokautem, ponieważ charakterystyka zmian histologicznych wydaje się być różna w różnych narządach. Oczekuje się, że odkrycie fizjologicznie istotnych substratów ADAMTS-1 utoruje drogę do dalszego zrozumienia wzrostu, płodności i morfogenezy narządu. Niedawno wykazano, że METH-1, ludzki ortolog z ADAMTS-1, tłumi indukowane przez FGF-2. Unaczynienie w teście kieszeni rogówki i hamuje indukowaną przez VEGF angiogenezę w teście błonowo-omkoczkowym (19). Zgodnie z tym hamującym wpływem na angiogenezę, METH-1 hamuje proliferację komórek śródbłonka, ale nie wzrost fibroblastów lub mięśni gładkich (19). Z drugiej strony, brak tworzenia się adrenomedulalnych sieci naczyń włosowatych w ADAMTS-1. /. myszy sugerują, że ADAMTS-1 może być niezbędny do tworzenia kapilarnej rdzenia nadnerczy. Obecnie nie jest jasne, w jaki sposób można pogodzić te sprzeczne wyniki. Możliwe, że wpływ ADAMTS-1 na angiogenezę może być różny w różnych tkankach, stadiach rozwojowych i stanach patofizjologicznych. Jest również możliwe, że brak sieci naczyń włosowatych w rdzeniu nadnerczy ADAMTS-1. /. myszy nie są bezpośrednim efektem mutacji zerowej ADAMTS-1. Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia roli ADAMTS-1 w angiogenezie i jej mechanizmie molekularnym, który potencjalnie obejmuje macierze pozakomórkowe. To badanie ma również znaczące implikacje kliniczne. Fenotyp nerek ADAMTS-1. /. myszy przypominają ludzką niedrożność ujścia moczowodu, która jest najczęstszą przyczyną wrodzonego wodonercza i jest rozpoznawana u prawie na 500 żywych urodzeń (27). Choroba ta charakteryzuje się nieprawidłowymi składnikami kolagenu i mięśni gładkich na połączeniu moczowopłytkowym, które przyczyniają się do mechanicznej lub funkcjonalnej niedrożności dróg moczowych (27, 28). Co ciekawe, nieprawidłowości strukturalne w ADAMTS-1. /. Myszy są odpowiedzialne za te same dysfunkcje, które opisano w przypadkach wrodzonej niedrożności ujścia moczowodu i pierwotnego mętlikera obstrukcyjnego u ludzi (29, 30). Tak więc, zerowa mysz ADAMTS-1 (3 może stanowić przydatny nowy model choroby do wyjaśnienia patogenezy wrodzonej niedrożności moczowodu. Podziękowania Dziękujemy firmie RE Hammer za komórki ES SM-1, P. Meneton za plazmidy Neo-tk, H. Iwasie za pomoc techniczną oraz WF Goldman za krytyczne przeczytanie manuskryptu Y. Kurihara jest pracownikiem naukowym organizacji zajmującej się bezpieczeństwem i badaniami farmaceutycznymi w Japonii. Praca ta została wsparta dotacją na badania naukowe z Ministerstwa Edukacji, Nauki i Kultury w Japonii (dla H. Kurihary, Kouji Kuno i H. Yokoyama) oraz z dotacji z Fundacji Badania Krążenia, Tanabe Medical Frontier Conference, Suzuken Memorial Foundation, Ryoichi Naito Foundation for Medical Research oraz Tokyo Biochemical Research Foundation (dla H. Kurihary). FootnotesTakayuki Shindo, Hiroki Kurihara i Kouji Kuno w równym stopniu przyczynili się do tej pracy.
[podobne: kuchnia niemiecka prezentacja, nietolerancja laktozy badania, zapalenie stawu żuchwowo skroniowego ]
[patrz też: laboratorium elbląg ul nowowiejska, chirurgia stomatologiczna gdańsk, cykl miesiączkowy kalkulator ]