ADAMTS-1: dezintegracja metaloproteinazy niezbędna do prawidłowego wzrostu, płodności oraz morfologii i funkcji narządu

Dezintegracja i metaloproteinaza (ADAM) reprezentuje rodzinę białek posiadającą zarówno domenę metaloproteinazy, jak i domenę disintegrin. ADAMTS-1, członek rodziny ADAM sklonowany z kacheksogennego gruczolakoraka okrężnicy, jest niezwykły, ponieważ zawiera motywy I zakotwiczenia trombospondyny typu I do macierzy zewnątrzkomórkowej. Aby wyjaśnić biologiczną rolę ADAMTS-1, opracowaliśmy myszy ADAMTS-1. Null za pomocą targetowania genu. Ukierunkowane zakłócenie mysiego genu ADAMTS-1 spowodowało opóźnienie wzrostu z powodu zniekształcenia tkanki tłuszczowej. Zaowocowało również zaburzeniem nawożenia kobiet, któremu towarzyszyły zmiany histologiczne w macicy i jajnikach. Ponadto ADAMTS-1. /. u myszy wykazano powiększenie nerek ze zmianami zwłóknieniowymi od połączenia moczowodu i moczowodu oraz nieprawidłową architekturę rdzeniową nadnerczy bez tworzenia się naczyń włosowatych. ADAMTS-1 wydaje się zatem niezbędny dla normalnego wzrostu, płodności, oraz morfologii i funkcji narządu. Co więcej, podobieństwo fenotypu nerek do niedrożności ujścia moczowodu u ludzi może dostarczyć wskazówkę do patogenezy tej powszechnej choroby wrodzonej. Wprowadzenie Modyfikacja proteolityczna białek na powierzchni komórek i macierzy pozakomórkowej jest kluczowa dla różnorodnych procesów biologicznych i patologicznych, w tym embriogenezy, gojenia się ran i przerzutów nowotworowych. Dezintegracja i metaloproteinaza (ADAM) reprezentuje rodzinę białek posiadającą zarówno domenę metaloproteinazy, jak i domenę disintegrin. Niedawno rodzina białek ADAM stała się kluczowym uczestnikiem tych procesów (1, 2). Zidentyfikowano więcej niż 20 białek jako członków rodziny ADAM. Fertilin – y / y, pierwszy opisany ADAM, został zaangażowany w wiązanie spermy z jajkami za pośrednictwem integryny (3, 4). Następnie meltrin-. wykazano, że uczestniczy w fuzji mięśni (5). Przekształcający enzym TNF-a, który rozszczepia zakotwiczony w błonie prekursor TNF-a, zwiększając w ten sposób wytwarzanie TNF-a, okazał się ostatnio członkiem rodziny ADAM (6. 9). W muszce owocowej Drosophila wykazano, że gen rodziny ADAM o nazwie Kuzbanian odgrywa rolę w hamowaniu bocznym podczas neurogenezy, kodując cięcie domeny pozakomórkowej receptora transbłonowego Notch (10, 11). Pomimo gromadzenia danych na temat biologicznej roli tych białek ADAM, odpowiednie funkcje rosnącej liczby członków rodziny ADAM pozostają w dużej mierze nieznane. ADAMTS-1 jest nowym białkiem należącym do rodziny ADAM, pierwotnie zidentyfikowanym przez różnicową analizę prezentacyjną jako gen wysoce ekspresjonowany w guzie kacheksogennym mysiego okrężnicy 26 (12). Ekspresja genu in vivo jest indukowana w nerkach i sercu myszy traktowanych LPS, co sugeruje możliwą rolę ADAMTS-1 w reakcji zapalnej (12). Podczas gdy typowe ADAM są białkami zakotwiczonymi w błonie, które mają region transbłonowy w regionie końca karboksylowego, ADAMTS-1 nie zawiera domeny transbłonowej, ale ma na swoim końcu karboksylowym trzy motywy trombospondyny typu I, które są motywami konserwatywnymi zarówno w trombosponinie i 2 (12, 13). Po sekrecji ADAMTS-1 jest włączony do macierzy pozakomórkowej. Mutageneza ukierunkowana ujawniła, że te motywy typu trombospondyny typu I, wraz z regionem oddzielającym koniec karboksylowy, są odpowiedzialne za kotwienie do macierzy pozakomórkowej (14). Ostatnie badania z zastosowaniem. 2-makroglobuliny jako substratu wykazały, że domena metaloproteinazy ADAMTS-1 jest funkcjonalna (15). Tak więc ADAMTS-1 jest aktywną proteazą ADAM, która jest ściśle związana z macierzą pozakomórkową, chociaż jej fizjologiczne podłoże lub substraty pozostają niejasne. Ostatnie doniesienia zidentyfikowały kilka białek, których struktury są bardzo podobne do ADAMTS-1. Prokolagenowa N-proteinazy i agrekanaza-1 / ADAMTS-4, które uczestniczą w dojrzewaniu kolagenu i degradacji proteoglikanów, odpowiednio, posiadają motywy trombospondyny typu I, jak również domeny dezintegriny i metaloproteinaz (16. 18). Wykazano, że METH-1, ludzki ortolog z ADAMTS-1 i METH-2 hamuje indukowane przez FGF-2a unaczynienie w badaniu kieszeni rogówki i hamuje indukowaną przez VEGF angiogenezę w błonowo-omkoczkowym oznaczeniu błony (19). Ponadto, GON-1, metaloproteinaza, która kontroluje gonadogenezę poprzez przebudowę błon podstawnych w Caenorhabditis elegans, również wykazuje strukturalne podobieństwo do ADAMTS-1 (20). Tak więc wydaje się, że białka te stanowią podrodzinę ADAM (21), a szeroko konserwowana struktura organizmów od C. elegans do ludzi prowadzi nas do przypuszczenia, że ich ukryte funkcje biologiczne mają fundamentalne znaczenie dla życia
[podobne: laboratorium elbląg ul nowowiejska, właściwości sody oczyszczonej, nietolerancja laktozy badania ]
[patrz też: cukrzycowa choroba nerek, pogotowie stomatologiczne gdańsk nfz, aldemed zielona góra dermatolog ]