Apo AI hamuje tworzenie komórek piankowatych u myszy z niedoborem apoE3 po przyleganiu monocytów do śródbłonka ad 6

Szlak prowadzący do indukcji śródbłonka in vivo może znacznie różnić się od indukowanej cytokinami hodowanych komórek śródbłonka. Wcześniejsze badania wyraźnie wykazały, że zmniejszenie liczby monocytów lub rekrutacja do ściany naczynia mają głęboki wpływ na aterogenezę. Tworzenie się komórek piankowatych jest znacznie zmniejszone u myszy pozbawionych ApoE bez M-CSF (28, 29) lub MCP-1 (30). Podniesiony HDL-C i apo AI nie wpłynęły na całkowitą liczbę jednojądrzastych komórek związanych z korzeniem aorty myszy E0 / hA-I, co sugeruje, że ludzka transgen apo AI nie zmienia początkowej rekrutacji monocytów na obszary podatne na zmiany chorobowe. Jednak nasz test nie może ocenić różnic w całkowitej rekrutacji monocytów w czasie. Liczne badania sugerują, że utlenianie lipoprotein jest zaangażowane w patogenezę miażdżycy (31, 32). Większość badań wykazujących, że HDL może hamować utlenianie lipoprotein, przeprowadzono in vitro. Cząsteczki HDL mogą hamować utlenianie LDL in vitro i utlenianie za pośrednictwem komórek w modelach endokrynologicznych w modelu ko-kultury komórkowej mięśni gładkich (33). Navab i wsp. Wykazali, że enzym paraoksonazowy przenoszony na cząstkach HDL jest odpowiedzialny za hamowanie utleniania LDL w modelu kohaktorowym ściany aorty i że ukierunkowane rozbicie genu paraoksonazy u myszy zwiększyło miażdżycę u myszy typu dzikiego karmionych wysokotłuszczowymi myszami. dieta bogata w cholesterol (34). Dlatego jest możliwe, że wzrosty paraoksonaz mogą być związane z podwyższonym apo AI i HDL-C u myszy E0 / hA-I i mogą hamować utlenianie lipoprotein i miażdżycę tętnic. W niniejszym badaniu zwiększona aktywność paraoksonazy w surowicy nie towarzyszyła wzrostom apo AI i HDL-C u 8-tygodniowych myszy E0 / hA-I. Jest możliwe, że różnice w paraoksonazie w surowicy mogą występować u starszych myszy E0 i E0 / hA-I. Badanie Avirama i wsp. (35) wykazali, że aktywność serotoniny w surowicy zmniejsza się u myszy pozbawionych apoE3 po 3 miesiącach życia, co jest zbieżne ze wzrostem obszaru uszkodzenia aorty i peroksydacji lipidów w surowicy. W obecności ludzkiego transgenu Apo, ten spadek aktywności paraoksonazy w surowicy może nie wystąpić. Chociaż nie wykryliśmy różnic w aktywności paraoksonazy w surowicy u myszy w wieku 8 tygodni, HDL-C może nadal działać jako przeciwutleniacz w mikrośrodowisku ściany naczynia. Niniejsze badanie wskazuje, że podwyższone apo AI i HDL-C hamują tworzenie komórek piankowatych makrofagów na etapie następującym po zatrzymaniu lipidów, śródbłonkowej indukcji VCAM-1 i przyleganiu monocytów. Chociaż nie można wykluczyć, że apo AI może wpływać na skład chemiczny zatrzymanego lipidu lub jego tendencję do poddawania modyfikacji oksydacyjnej, kolejne zdarzenia, takie jak indukcja śródbłonka VCAM-1 i rekrutacja monocytów, które mogą zależeć od generacji bioaktywnej utlenione lipidy w błonie wewnętrznym nie uległy uszkodzeniu przez ludzki transgen Apo AI. Można wytworzyć kilka hipotez wyjaśniających, w jaki sposób ludzki transgen apo AI dramatycznie osłabia tworzenie komórek piankowatych, pomimo braku wpływu na retencję lipidów, aktywację śródbłonka i przyleganie monocytów. Po pierwsze, apo AI i HDL-C mogą zakłócać przemyt monocytów / makrofagów w przestrzeni podśródbłonkowej. HDL-C może hamować wytwarzanie chemokin naczyniowych, które mogą być konieczne do przeżycia i zatrzymania makrofagów podśródbłonkowych. Po drugie, apo AI może wpływać na ładowanie lipoprotein makrofagów przez wpływ na różnicowanie makrofagów i / lub ekspresję receptora wymiatacza. Po trzecie, podwyższone apo AI i HDL-C mogą promować transport wstecznego cholesterolu, zmniejszać tworzenie się komórek piankowatych i prawdopodobnie wspomagać wyjście makrofagów ze ściany naczynia. Obecnie nie ma testów, które bezpośrednio mierzą powrotny transport cholesterolu ze ściany naczynia in vivo. Stein i wsp. (36) wykazali, że resorpcja śródmięśniowego depotu cholesterolu jest opóźniona u myszy z niedoborem ApI. Zjawisko to zostało jednak zniesione przez deksametazon, co sugeruje, że w tym zjawisku pośredniczy odpowiedź zapalna, a nie zmiany w transporcie wstecznego cholesterolu (37). Podsumowując, wykazaliśmy, że ludzki transgen apo A1 tłumi tworzenie zmian u myszy z niedoborem apoE na etapie następującym po retencji lipidów, aktywacji śródbłonka i wiązaniu monocytów. Konieczne są dalsze badania in vivo w celu ustalenia, czy podwyższony poziom HDL-C promuje wypływ cholesterolu ze ściany naczynia (teoria transportu zwrotnego cholesterolu) lub wpływa na handel monocytami / makrofagami lub utlenianie lipoprotein (teoria bezpośredniej ochrony). Odkrycie tego mechanizmu będzie, mamy nadzieję, zapewniać cele dla środków leczniczych zaprojektowanych do naśladowania przeciwmiażdżycowych działań podwyższonego HDL-C. Podziękowania Autorzy z wdzięcznością uznają Tony ego Mottino za jego pomoc w badaniach nad retencją lipidów Badania te zostały częściowo wsparte przez nagrodę New Investigator Development Award przyznawaną przez American Heart Association Heritage Affiliate (HM Dansky) oraz National Institutes of Health (HL-33714-15) (na rzecz JL Breslow) i HL-30568 (na rzecz JS Frank) . HM Dansky był wspierany po części przez Glorney-Raisbeck Fellowship of The New York Academy of Medicine.
[więcej w: laboratorium elbląg ul nowowiejska, aldemed zielona góra dermatolog, frytki z piekarnika kalorie ]
[przypisy: pogotowie stomatologiczne gdańsk nfz, aldemed zielona góra dermatolog, nadciśnienie tętnicze profilaktyka ]