Dapagliflozyna poprawia wrażliwość insulinową mięśni, ale zwiększa endogenną produkcję glukozy czesc 4

Na koniec nasze obserwacje podkreślają znaczenie osiągnięcia zalecanych celów leczenia glikemicznego u osób z T2DM i pokazują, że przywrócenie prawidłowego stężenia glukozy w osoczu nie tylko zmniejsza ryzyko powikłań mikronaczyniowych, ale także poprawia jedną z podstawowych wad metabolicznych w T2DM, tj. insulinooporność w mięśniach. Ze względu na bliski związek między EGP (głównie odzwierciedla wątrobę) a stężeniem glukozy w osoczu na czczo (17), można by oczekiwać, że spadek FPG spowodowany przez dapagliflozynę będzie wiązał się ze zmniejszeniem HGP. Jednakże, nieoczekiwanie, niniejsze wyniki pokazują, że obniżenie stężenia glukozy w osoczu przez hamowanie kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) w nerkach i indukowanie glukozurii jest związane z paradoksalnym wzrostem EGP (Figury 2 i 3). Mechanizm, poprzez który glukozuria powoduje wzrost EGP, nie jest jasny. Obniżenie stężenia FPG potencjalnie może prowadzić do wzrostu HGP, ze względu na usunięcie hamującego wpływu hiperglikemii na HGP (18, 19). Jednak stężenie glukozy w osoczu zmniejszało się podobnie u osób leczonych placebo i leczonych dapagliflozyną, podczas gdy EGP zwiększało się tylko w grupie leczonej dapagliflozyną (Figura 3). Obserwacja ta wskazuje, że wzrost EGP u osób leczonych dapagliflozyną jest niezależny od spadku stężenia glukozy w osoczu. Wzrost stężenia glukagonu w osoczu obserwowany w przypadku dapagliflozyny stanowi oczywiste wytłumaczenie wzrostu EGP. Glukagon jest silnym stymulatorem HGP (18. 20), a 23% wzrost stężenia glukagonu w osoczu jest wystarczający do wyjaśnienia wzrostu HGP u pacjentów leczonych dapaglifloziną (20). Zgodnie z tym scenariuszem wzrost stężenia glukagonu w osoczu obserwowano tylko u pacjentów leczonych dapagliflozyną, a nie u pacjentów leczonych placebo, pomimo podobnego spadku stężenia glukozy w osoczu w obu grupach. Co więcej, sekwencja czasowa wzrostu glukagonu w osoczu w dniu 2 była blisko zbieżna ze wzrostem EPG, a wzrost glukagonu w osoczu utrzymywał się w dniach 3 i 14 równolegle ze wzrostem EGP u pacjentów leczonych dapagliflozyną (Figura 4). Warto zauważyć, że próby kliniczne z innymi inhibitorami SGLT2 donoszą o zwiększeniu stężenia glukagonu w osoczu mimo spadku stężenia FPG (21). Ponadto nastąpił niewielki spadek stężenia insuliny w osoczu w 3. dniu, który utrzymywał się w dniu 14. Wzrost stężenia glukagonu w osoczu, w obliczu spadku stężenia insuliny w osoczu, doprowadził do znacznego wzrostu stężenia glukagonu w osoczu / insulinę, która jest ważnym regulatorem HGP (19). Rycina 4Zmiana stężeń insuliny w osoczu i stężenia glukagonu w czczo na czczo oraz stosunek stężenia glukagonu w osoczu do stężenia insuliny po podaniu dapagliflozyny i placebo w odniesieniu do wartości wyjściowej. Wyjściowe stężenia insuliny w osoczu i glukagonu stanowią średnią wartość w dniu wyjściowego pomiaru poziomu insuliny oraz w dniach i 2, gdy zmierzono HGP. FPI, insulina w osoczu na czczo; EOS, koniec badania. * P <0,05, ** P <0,01. Wreszcie, możliwe jest, że wzrost EGP nie pochodzi z wątroby, ale z nerki. Oszacowano, że aż 15% do 20% podstawowego EGP pochodzi z nerki (22, 23). Jednak nerka nie reaguje na glukagon ze wzrostem produkcji glukozy (24). Bliski związek czasowy między wzrostem stężenia glukagonu w osoczu a wzrostem EGP po podaniu dapagliflozyny jest najbardziej zgodny z wpływem na wątrobę, ale nie wyklucza nerki, jako organu odpowiedzialnego za wzrost EGP. Wymagane będą dodatkowe badania w celu określenia mechanizmu (ów), poprzez który glukozuria indukowana przez dapagliflozynę wywołuje wzrost wydzielania glukagonu. Wykazaliśmy wcześniej, że ostry spadek stężenia glukozy w osoczu (wywołanego przez insulinę) z jednego poziomu hiperglikemicznego do niższego, ale wciąż hiperglikemicznego, u osób z T2DM może stymulować uwalnianie glukagonu i innych hormonów przeciwregulacyjnych (25). Jest również możliwe, że glukozuria indukowana przez dapagliflozynę aktywuje odruch nerwowy, który łączy nerkę bezpośrednio z trzustką. komórki lub pośrednio poprzez aktywację ośrodków neuronalnych w OUN, które komunikują się z. komórki. Wzrost EGP po leczeniu dapagliflozyną ma ważne implikacje kliniczne. Wzrost EGP (0.36 mg / kg / min) w dniu 3 w porównaniu z tym w dniu u pacjentów leczonych dapagliflozyną powodował dodanie około 47 gramów glukozy dziennie do krążenia ogólnego. [podobne: frytki z piekarnika kalorie, palenie papierosów a karmienie piersią, implanty dąbrowa górnicza ] [podobne: nadciśnienie tętnicze profilaktyka, pogotowie stomatologiczne gdańsk, dieta dukana faza uderzeniowa ]