Dapagliflozyna poprawia wrażliwość insulinową mięśni, ale zwiększa endogenną produkcję glukozy

Przewlekła hiperglikemia upośledza działanie insuliny, powodując glukotoksyczność, którą można poprawić w modelach zwierzęcych poprzez indukowanie glukozurii za pomocą inhibitorów transportu glukozy w nerkach. W tym miejscu zbadaliśmy, czy obniżenie stężenia glukozy w osoczu za pomocą inhibitora kotransportera sodu-glukozy 2 (SGLT2) może poprawić usuwanie glukozy w tkankach za pośrednictwem insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Osiemnastu mężczyzn z cukrzycą przydzielono losowo do grupy otrzymującej dapagliflozynę (n = 12) lub placebo (n = 6) przez 2 tygodnie. Mierzyliśmy pobór glukozy w całym ciele za pośrednictwem insuliny i endogenną produkcję glukozy (EGP) w punkcie wyjściowym i 2 tygodnie po leczeniu przy użyciu euglikemicznej techniki hiperinsulinemicznej. Leczenie dapagliflozyną wywoływało glukozurię i znacznie obniżoną glikemię na czczo. Unieszkodliwianie glukozy w tkankach za pośrednictwem insuliny wzrosło o około 18% po 2 tygodniach leczenia dapagliflozyną, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo nie stwierdzono zmiany wrażliwości na insulinę. Niespodziewanie, po leczeniu dapagliflozyną, EGP znacznie się zwiększył i towarzyszył mu wzrost stężenia glukagonu w osoczu na czczo. Łącznie, nasze dane wskazują, że obniżenie poziomu glukozy w osoczu za pomocą czynnika, który działa specyficznie na nerki w celu wywołania glukozurii, poprawia wrażliwość na insulinę mięśni. Jednak indukcja glukozurii po zahamowaniu SGLT2 jest związana z paradoksalnym wzrostem EGP. Wyniki te potwierdzają hipotezę dotyczącą glukotoksyczności, która sugeruje, że przewlekła hiperglikemia osłabia działanie insuliny u osób z cukrzycą typu 2. Wprowadzenie Hiperglikemia jest warunkiem sine qua non w cukrzycy typu 2 (T2DM) i jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój cukrzycowych powikłań mikronaczyniowych (1). Przewlekła hiperglikemia, tj. Glukotoksyczność, również pogarsza 2 defekty rdzenia, insulinooporność i. dysfunkcja komórek charakterystyczna dla T2DM (2). Badania na zwierzętach doświadczalnych (2. 6) za pomocą techniki zacisku insuliny wykazały, że nawet niewielki, trwały wzrost stężenia glukozy w osoczu pogarsza zależne od insuliny uwalnianie glukozy. Co więcej, korekcja hiperglikemii przywraca prawidłową reakcję na insulinę (3, 5). Chociaż glucotoksyczne działanie hiperglikemii jest dobrze ustalone na zwierzętach doświadczalnych, dowody na szkodliwy wpływ przewlekłej hiperglikemii u osób z T2DM nie są dobrze ustalone. U osób z prawidłową tolerancją glukozy (NGT), umiarkowane zwiększenie stężenia glukozy w ciągu całego dnia przez 24 godziny powoduje zmniejszenie o 29% stężenia glukozy w organizmie z udziałem insuliny (7), a podobne obserwacje przeprowadzono u osób z typem cukrzyca (8). U osób z NGT wykazaliśmy, że przewlekła (3 dniowa) hiperglikemia fizjologiczna znacząco upośledza stymulację insulinową niesoksatyczną glukozą (która głównie reprezentuje syntezę glikogenu), bez hamowania stymulowanego insuliną utleniania glukozy (9). Odwrotnie, obniżenie stężenia glukozy w osoczu za pomocą insulinoterapii u osób z T2DM znacznie poprawia usuwanie glukozy za pośrednictwem insuliny (10, 11). Jednak te ostatnie badania są trudne do zinterpretowania, ponieważ terapia insulinowa wywiera również inne efekty metaboliczne, np. Zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu (12), co w znacznym stopniu wpływa na wrażliwość na insulinę niezależną od zmian stężenia glukozy w osoczu (13). Ponadto przewlekły wlew insuliny w celu wytworzenia fizjologicznej hiperinsulinemii powoduje insulinooporność u osób z NGT (14). Tak więc czynniki inne niż korekta hiperglikemii mogą przyczynić się do poprawy działania insuliny po leczeniu insuliną. Aby zbadać wpływ przewlekłej hiperglikemii na wrażliwość na insulinę u osób z T2DM, zbadaliśmy wpływ obniżenia stężenia glukozy w osoczu na wrażliwość na insulinę w całym ciele poprzez hamowanie natywnego krotransportu sodowo-glukozowego z dapagliflozyną (15) za pomocą techniki zacisku insuliny. Ta strategia obniża stężenie glukozy w osoczu bez zmiany innych procesów metabolicznych. Nasze wyniki są pierwszymi ostatecznymi dowodami u ludzi na temat hipotezy dotyczącej glukotoksyczności. Wyniki Charakterystyka podmiotu. Dwunastu pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia dapagliflozyny i sześciu pacjentów do ramienia placebo (randomizacja 2: 1). Jeden pacjent w grupie leczonej dapagliflozyną nie ukończył powtórnego zacisku insuliny w postaci euglikemicznej. Tak więc ten osobnik był włączony tylko do analizy endogennej produkcji glukozy (EGP). Tabela przedstawia wyjściowe cechy kliniczne, laboratoryjne i antropometryczne, które były podobne w obu grupach. Tabela Charakterystyka kliniczna uczestników badania Dapagliflozyna spowodowała znaczny wzrost wydalania glukozy z moczem do 78. 5 g / d i 91. 15 g / d w dniach 2 i 3 (P <0,0001) w porównaniu z dniami 0 i (8. g / d), a glukozurię utrzymywano w dniu 14 (75. 5 g / d) [podobne: ziemniaki pieczone przepis, laboratorium elbląg ul nowowiejska, nietolerancja laktozy badania ] [patrz też: przychodnia langiewicza rzeszów, frytki z piekarnika kalorie, kuchnia niemiecka prezentacja ]