IFN- oraz zależna od TNF eradykacja wariantów utraty antygenu w ustalonych raków myszy ad 5

Chociaż komórki gospodarza znajdujące się poza nowotworem z tymi receptorami mogą być konieczne, uważamy to za wyjątkowo mało prawdopodobne: komórki T muszą widzieć specyficzny antygen w celu wydzielania TNF i IFN-y, a zatem cytokiny są prawdopodobnie uwalniane w guzie, a nie w innych miejscach w obrębie guza. peryferia, chociaż komórki zrębowe w drenowaniu LN, które wychwyciły antygen nowotworowy mogłyby być dodatkowym miejscem. Chociaż nie zajęliśmy się oddziaływaniem TNF i IFN-y w naszym modelu kuszące jest sugerowanie, że TNF i IFN-y wytwarzane przez docelowe komórki śródbłonka CTL w angiogenezie nowotworu, aby zapobiec przeżyciu ALV. TNF lub IFN-y sam hamuje migrację i proliferację komórek śródbłonka (40. 42). Ponadto TNF i IFN-y synergistycznie w aktywacji śródbłonka przez regulację w górę. śródbłonkowej cząsteczki adhezyjnej leukocytów | 3 (43) i apoptozję angiogenicznych komórek śródbłonka poprzez zmniejszenie aktywacji integryny. v. 3 na komórkach śródbłonka (44). Uszkodzenie i zniszczenie naczyń może zabić raka i ich ALV poprzez anoksję. Alternatywnie rozpoznanie zrębowe i / lub zniszczenie może być również związane z lokalną indukcją różnych typów komórek nowotworowych efektorowych, które nie niszczą antygenu, które zabijają ALV w sposób niezależny od antygenu. Na przykład, hiperaktywne niespecyficzne limfocyty T lub makrofagi aktywowane przez IFN-y (45) mają silne działanie przeciwnowotworowe poprzez uwalnianie TNF (46, 47). Podczas gdy stwierdziliśmy całkowite odrzucenie guza w TNF. /. myszy (dane nie pokazane), jest możliwe, że ALV mogą być wyeliminowane przez aktywowane makrofagowe cząsteczki efektorowe inne niż TNF (48). Chociaż nasze poprzednie badania (8) wykazały, że komórki NK i NKT są mało prawdopodobne w tym procesie, potrzeba więcej dowodów na ten wniosek. Opracowujemy technologię obrazowania, aby zbadać in vivo lokalizację, migrację i działanie limfocytów T w obrębie dużych guzów, ich wpływ na zręby i naczynia oraz to, czy interakcje leukocytów / ALV poprzedza zniszczenie wariantów. Wiele ostatnich i starszych publikacji (49. 57) rozdzieliło role perforyny, IFN-a i TNF w warunkach eksperymentalnych różnych od naszych. Nasze eksperymenty koncentrują się na tym, co jest wymagane do eradykacji dużych, ustalonych, stałych raków; tj. zapobieganie wzrostowi ALV. TNF jest jedną z nielicznych cytokin, które powodują dramatyczne zniszczenie dużych, ustalonych guzów (58). W celu wywołania martwicy w dużych, ustalonych nowotworach przez okołokształtną iniekcję rekombinowanego TNF, TNF-y musiały być eksprymowane tylko na komórkach zrębu nie-BM (59). Jednakże powstała nekroza zwykle zatrzymuje brzeg nowotworu, od którego rak odrasta (60). Dlatego badania te nie są sprzeczne z naszymi odkryciami, że TNFR na komórkach zrębowych BM i nie pochodzących z BM są wymagane do eradykacji ustalonych raków. Co ciekawe, można zapobiec nawrotowi z przeżywających marginesów guza po wstrzyknięciu TNF, gdy IFN-y. jest również wstrzykiwany wokół zmiany (61). To może pomóc wyjaśnić nasze obecne odkrycie, że TNF i IFN-y oba były potrzebne do osiągnięcia wyniszczenia nowotworu. Miejscowe wstrzyknięcie TNF wiąże się z wysokim ryzykiem śmiertelnego wstrząsu i nie ma zastosowania do nowotworów, które rozprzestrzeniły się na wiele miejsc. Przeciwnie, komórki T specyficzne względem antygenu lokalizują się w nowotworach i uwalniają cytokiny bez dowodów toksyczności ogólnoustrojowej. W związku z tym, wykazaliśmy istotną oś interakcji komórek nowotworowych z limfocytami T, cytokiną i zrębu, niezbędną do wyniszczenia ustalonych guzów. Zapewnia to krytyczny wgląd w mechanizmy ucieczki guza i pomaga w projektowaniu skutecznych strategii przeciwko ustalonym nowotworom. Metody Myszy, linie komórkowe i odczynniki. C57BL / 6 WT, Prf. /. (perwersyn A / P), TNFa / a, TNFR p / p, IFN-a / p, myszy IFN-yR2 / p, gld (FasLa / a) i lpr (Fass / p) były wszystko zakupione w The Jackson Laboratory. M. Mescher (University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, USA) dostarczył myszy OT-1. The 2C Rag1. /. myszy dostarczał J. Chen (Massachusetts Institute of Technology, Boston, Massachusetts, USA). W przypadku chimer BM myszy otrzymujące napromieniano dawką 9 Gy, a godzinę później otrzymano 107 komórek BM dawców myszy. Myszy chimeryczne BM wstrzyknięto wskazane komórki rakowe co najmniej 4 tygodnie po transferze BM. Eksperymenty na zwierzętach zostały zatwierdzone przez IACUC Uniwersytetu w Chicago. P. Ohashi (University of Toronto, Toronto, Ontario, Kanada), za zgodą H. Hengartnera (University Hospital Zurich, Zurych, Szwajcaria), dostarczył włókniakomięsaka indukowany przez MC57G metylostolantrenem, C57BL / 6. H. Auer i S. Meredith (University of Chicago) zsyntetyzowali rozpoznany przez 2C peptyd SIYRYYGL i rozpoznany przez P14 peptydowy gp33 pochodzący od LCMV, epitop GK33 KAVYNFATM
[więcej w: kolposkopia szyjki macicy, frytki z piekarnika kalorie, zdrowe jedzenie przepisy ]
[podobne: chemioterapia adjuwantowa, laboratorium elbląg ul nowowiejska, chirurgia stomatologiczna gdańsk ]