IFN- oraz zależna od TNF eradykacja wariantów utraty antygenu w ustalonych raków myszy czesc 4

Guzy MC57-SIY-Hi uniknęły odrzucenia w IFN-yR. / WT i WT. IFN-yR. /. Podobnie, nowotwory MC57-SIY-Hi również uniknęły odrzucenia w TNFRa / WT i WT. TNFR. /. Chimeryczne myszy BM (Figura 5B), ale odrzucono je w kontrolnych myszach chimerycznych WT . WT BM (Figura 5, A i B, i Tabela 3). W związku z tym eliminacja ALV przez CTL najprawdopodobniej wymagała komórek zrębu pochodzących od BM i nie pochodzących od BMF do ekspresji TNFR i IFN-.R podczas fazy efektorowej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Figura 5 Odrzucenie guza wymaga komórek zrębowych BM i nie pochodzących od BM wyrażających TNFR i IFN-yR. (A) Krzywe wzrostu guza pokazujące ucieczkę w IFN-yR. /. myszy. IFN-yR7 / A WT, WT3TT i WT3FINN-rR. /. wygenerowano myszy. (B) Krzywe wzrostu guza pokazujące ucieczkę w TNFR. /. myszy. TNFRa / WT, WT3TT i WT3TFRFR. /. wygenerowano myszy. Chimeryczne myszy wstrzyknięto sc 2 x 106 komórek MC57-SIY-Hi. Po 14 dniach, 5 x 106 preaktywowanych komórek T 2C lub komórek T jako kontroli, przeniesiono do tych myszy z nowotworem i monitorowano objętość guza. Dane przedstawiono w Tabeli 3, która pokazuje zebrane wyniki dalszych eksperymentów. Tabela 3 Ekspresja TNFR i IFN-yR na komórkach zrębowych pochodzących z BM i innych niż BM jest wymagana do całkowitego wyeliminowania ustalonych guzów. Dyskusja Skupiliśmy się na zniszczeniu dobrze ugruntowanych 2-tygodniowych guzów litych, około cm w średnica (500 mm3), minimalna wielkość, która jest zwykle wykrywana klinicznie (31). Zabiegi, które powodują odrzucenie małych guzów pojawiających się po iniekcji komórek nowotworowych, są zwykle nieskuteczne z powodu regresji dużych, ustalonych guzów, gdy zanikło sztucznie wywołane zapalenie wywołane inokulacją komórek nowotworowych (32). Wzrost odmian komórek nowotworowych jest najczęstszą przyczyną niepowodzenia w leczeniu nowotworów dużych guzów, a przerost wariantów nowotworów opornych na terapię jest piętą achillesową leczenia raka, w tym immunoterapii opartej na komórkach T (31). Niekompletne odrzucenie i nawroty nowotworu spowodowane wariantami są również cechą charakterystyczną innych monoterapii (np. Chemioterapia) (33). Guz o średnicy około cm zawiera około 109 komórek nowotworowych, zarówno u ludzi jak i myszy (31). Nawet jeśli komórki nowotworowe miałyby tylko spontaniczną częstotliwość mutacji typową dla niezłośliwych komórek od 10 do 5 ~ 6 mutacyjnych zdarzeń na genetyczne locus na generację (34), oznaczałoby to, że jako minimalne oszacowanie więcej niż 1000 wariantów komórek rakowych nie wyrażałoby lub nieprawidłowo wyrażać dowolny docelowy gen. W naszych poprzednich i obecnych badaniach komórki nowotworowe, które uciekają i są uznawane za nawracające guzy, zawsze były ALV. W doświadczeniu rekonstrukcji zaszczepiliśmy 2000 różnych komórek nowotworowych (ALV) wraz z 2 x 106 antygenowo dodatnimi komórkami nowotworowymi typu dzikiego. Zakładając, że stosunek nie zmienił się podczas wzrostu guza przed adoptywną terapią komórkami T, około 106 ALV (0,1%) było obecnych w guzie cm (około 109 komórek nowotworowych łącznie) w czasie transferu komórek T. Mimo że liczba ALV stanowi jedynie niewielką część całkowitej liczby komórek rakowych, wciąż bardzo duża liczba ALV musiała zostać wyeliminowana pośrednio w sposób niezależny od antygenu, jako osoby postronne. To, czy zabijanie przytłaczającej większości czułych na antygen komórek nowotworowych zabija również kilka antygenowo negatywnych komórek nowotworowych było badane ponad 3 dekady temu z rozbieżnymi wnioskami (35. 37). Teraz jasne jest, że sukces zależy od celowanych komórek zrębowych. Nasze badanie zdefiniowało IFN-y i TNF uwalniane z CTL jako kluczowe cząsteczki efektorowe do eliminacji ALV przez osobę postronną. Wymagano TNFR i IFN-yR na komórkach zrębowych, co wskazuje, że te cytokiny działały na komórki zrębu. W przypadku eradykacji nowotworów większość komórek nowotworowych musi być antygenowo pozytywna i zniszczona przez limfocyty T wydzielające dziurkę (8). Tak więc, komórki nowotworowe i zręby są niezbędnymi, niepotrzebnymi celami dla wykorzenienia raka. Zniszczenie komórek nowotworowych może pomóc w zniszczeniu zrębu poprzez uwalnianie antygenu, który uwrażliwia komórki zrębu na swoiste dla antygenu komórki T (8, 38, 39) oraz przez utratę zasadniczych czynników wzrostu i przeżycia dla komórek zrębu powodujących, że komórki zrębowe są podatne na zniszczenie przez TNF i IFN-y. Zarówno pochodzące z BM, jak i nie pochodzące od BM, komórki zrębowe muszą wyrażać odpowiedni haplotyp Kb; tak więc oba muszą bezpośrednio oddziaływać z komórkami T (8). Ta interakcja może również wywołać TNF i IFN-y uwalnianie, i tutaj pokazujemy, że oba składniki podścieliska musiały wykazywać ekspresję IFN-yR i TNFR w celu eradyfikacji ALV. Jednak komórki zrębowe, które wyzwalają uwalnianie cytokin, mogą nie być tymi samymi komórkami, które są celami tych cytokin, i dokładnym rodzajem komórek zrębowych, na które ma wpływ TNF i / lub IFN-a. pozostaje do zidentyfikowania. Nasze eksperymenty wykorzystują gospodarza do wzrostu nowotworu, w którym komórki gospodarza BM lub nie pochodzące od BM3 niosą lub nie mają receptora dla TNF i IFN-y.
[przypisy: laboratorium elbląg ul nowowiejska, ziemniaki pieczone przepis, implanty dąbrowa górnicza ]
[więcej w: kolposkopia szyjki macicy, wojewódzka przychodnia stomatologiczna w gdańsku, poliklinika gdańsk ]