IFN- oraz zależna od TNF eradykacja wariantów utraty antygenu w ustalonych raków myszy

Nowotwory wywołują odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową, ale z biegiem czasu ewoluują i mogą uciec przed kontrolą immunologiczną poprzez różne mechanizmy, w tym utratę antygenu, do którego skierowana jest odpowiedź. Ucieczka z wariantów utraty antygenu (ALV) jest główną przeszkodą w immunoterapii opartej na komórkach T na raka. Jednakże, nowotwory można wyleczyć, jeśli zarówno liczba CTL, jak i ekspresja antygenu są wystarczająco wysokie, aby umożliwić celowanie nie tylko komórek nowotworowych, ale także zrębu guza. Tutaj pokazaliśmy, że IFN-y i TNF wytwarzane przez CTL były kluczowe dla eliminacji ustalonych guzów myszy, w tym ALV. Ponadto, zarówno komórki zrębu pochodzące od BM, jak i inne niż BM, były wymagane do ekspresji receptorów TNF i IFN-y. receptory do eliminacji ALV. Chociaż IFN-y i TNF nie były wymagane przez CTL do niszczenia przez dziurki komórek nowotworowych z ekspresją antygenu, silna konkluzja jest taka, że CTL specyficzne dla antygenu nowotworowego muszą wydzielać IFN-y. i TNF do zniszczenia zrębu guza. W związku z tym zabijanie ALV przez osoby postronne może wynikać z IFN-y. i TNF działające na zrębie guza. Wprowadzenie Raki wyrażają antygeny, które są celami dla określonych CTL (1, 2); jednak uchylanie się od guza za pomocą różnych mechanizmów pozostaje istotną przeszkodą w skutecznej terapii adoptywnej limfocytów T. Komórki rakowe mogły utracić lub zmutować docelowy antygen, utracone lub obniżone, prezentując cząsteczki MHC klasy I lub zmienić ich maszynerię do przetwarzania antygenu (3. 10). Wiele z tych wariantów wykazuje dziedziczną oporność ze względu na niezwykłą niestabilność genetyczną komórek złośliwych (11). Te subpopulacje mogą uniknąć eradykacji przez CTL i rosnąć progresywnie. Stroma (dosłownie. Łóżko. W języku greckim) jest strukturą tkanki łącznej narządu lub guza. W guzach litych komórki nowotworowe są włączane w zrąb złożony ze złożonej sieci naczyń mikrokrążenia wyłożonej przez śródbłonek, pochodzące z BM i inne niezłośliwe komórki, jak również macierz pozakomórkową. Komórki nowotworowe muszą indukować zrąb, aby wytworzyć guzy lite, aby przeżyć i replikować. Na przykład komórki nowotworowe osadzone w zrębie są 10 do 100 razy bardziej rakotwórcze niż same komórki nowotworowe (12. 14). Często większość komórek w guzie litym to komórki zrębowe; te niezłośliwe komórki są ogólnie stabilne genetycznie, chociaż wcześniej opisano epigenetyczne i chromosomalne nieprawidłowości (15. 19). Ponieważ komórki zrębowe nie mogą uciec jako zmutowane komórki wariantowe, celowanie w podścielisko guzów litych jest ważnym punktem skupienia dla różnych typów terapii z użyciem substancji chemicznych (takich jak drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej), promieniowania lub substancji biologicznych (np. Czynników antyangiogennych, czynnika wzrostu pułapki, immunizacje lub dostarczanie genów, które blokują sygnalizację śródbłonka) (20. 24). Ponadto opracowano szczepionki przeciwko komórkom T skierowane na komórki śródbłonka lub aktywowane fibroblasty w zrębie guza (25-27). Jednakże ukierunkowanie tylko na zrębie guzów zwykle nie prowadzi do eliminacji dużych guzów; to znaczy, leczenie antyangiogenne jest cytostatyczne, ale samo zwykle nie jest lecznicze (20, 21, 28, 29). Pokazaliśmy, że w celu eradykacji dużych ustalonych guzów litych, zrąb, jak również większość komórek nowotworowych w guzie, musi być ukierunkowana i zniszczona przez CTL, aby zapobiec ucieczce wariantów utraty antygenu (ALV). Jednakże nie zidentyfikowano mechanizmów zapobiegających wzrostowi ALV przez limfocyty T. Nasze wcześniejsze eksperymenty (8) wykazały, że komórki T pozbawione perforyny nie spowodowały nawet tymczasowego zahamowania wzrostu guza. Przeciwnie, limfocyty T, które wytwarzały perfaminę, ale nie IFN-a zmniejszono rozmiar guza, ale wzrost wznowiono później, co sugeruje, że IFN-y może być ważne dla zapobiegania ucieczce ALV prawdopodobnie przez działanie na podścielisko guza. Komórki T wydzielają TNF i IFN-y i upregulate FasL po napotkaniu specyficznego antygenu. Naszym celem w niniejszym badaniu było określenie roli tych cytokin wytwarzanych przez adoptowane komórki T w zapobieganiu nawrotom nowotworu. Stwierdziliśmy, że interakcja FasL-Fas nie była potrzebna, ale komórki T kompetentne pod względem perforyny muszą wydzielać TNF, a także IFN-y, a zarówno komórki zrębu pochodzące od BM jak i nie pochodzące od BM3 muszą wyrażać receptory dla tych cytokin dla CTL, aby wyeliminować ALV przez zabijanie osób postronnych. Wyniki IFN-y i TNF wytwarzany przez przeniesione komórki T są wymagane do eliminacji ustalonych nowotworów. Aby wytworzyć specyficzne dla nowotworu komórki efektorowe, komórki śledziony z myszy immunizowanych SIY aktywowano in vitro peptydem SIY. Te CTL podano wlew iv do ustalonej myszy nowotworowej z mutacją MC57-SIY-Hi OT-1 (patrz Metody). Guzy MC57-SIY-Hi rosły gwałtownie u nieleczonych myszy kontrolnych lub u myszy otrzymujących CTL z Pfr | myszy, podczas gdy CTL myszy WT spowodowały całkowite odrzucenie guza (Figura 1, lewa i Tabela 1), potwierdzając nasze poprzednie wyniki (8)
[podobne: zapalenie stawu żuchwowo skroniowego, chirurgiczne leczenie otyłości, nadciśnienie tętnicze profilaktyka ]
[podobne: akademia medyczna gdańsk stomatologia, cukrzycowa choroba nerek, pogotowie stomatologiczne gdańsk nfz ]