Mechanizmy działania hormonów tarczycy ad 5

Istnieje ścisły związek rozwojowy między działaniem kwasu retinowego we wczesnym rozwoju neurologicznym a działaniem hormonu tarczycy (3). W większości zbadanych układów modelowych najpierw działa kwas retinowy, a następnie hormon tarczycy. W kilku badaniach wykazano docelowe poziomy hormonu tarczycy we wczesnym rozwoju neurologicznym i wymaganie dotyczące TR. wyrażenie (91, 92). Istnieje wiele genów, których ekspresja jest znana jako regulowana przez TR i RAR w TRE (93. 95). TR i RAR współdziałają w promowaniu różnicowania neuronów (96, 97), w tym represyjnego działania RAR nieznakowanego, jak wykazano w przypadku TR bez udziału przeciwciał (73, 98). Sierocczy atomowy receptor COUP-TF1 ulega ekspresji we wczesnym stadium rozwoju neurologicznego, gdy występuje hormon tarczycy, ale zanim mózg zareaguje na to (33). Reakcja tarczycy na hormon tarczycy jest związana ze zmniejszoną ekspresją COUP-TF1. Liczne cele genu hormonu tarczycy zidentyfikowano z zachodzącymi na siebie elementami odpowiedzi TR i COUP-TF1 (99, 100). Ekspresja COUP-TF1 blokuje TR wiązanie TRE, zgodnie z ochroną przed wczesną stymulacją T3. Kinaza IV zależna od kalmoduliny (CamKIV), główny gen docelowy dla hormonu tarczycy w rozwijającym się mózgu, zawiera miejsce wiązania TRE i COUP-TF1 (101). CamKIV jest regulowany bezpośrednio przez T3 w pierwotnie hodowanych neuronach z kory płodowej i promuje dojrzewanie i proliferację interneuronów GABAergicznych z ich komórek prekursorowych (102). Czas transportu hormonu tarczycy jest związany z RA w oparciu o stymulację ekspresji genu MCT8. Za pomocą modelu komórek neuronalnych wykazano, że RA stymuluje ekspresję mRNA MCT8 i nadaje transport hormonu tarczycy (103). TR. białko ulega ekspresji w embrionalnych neuronach postmitotycznych i większości dorosłych neuronach w mózgu myszy, co sugeruje, że hormon tarczycy może również odgrywać znaczącą rolę w mózgu dorosłego (104). Hormon tarczycy działający poprzez TR. reguluje neurogenezę dorosłych hipokampów, co jest ważne w uczeniu się, pamięci i nastroju (105, 106). Ekspresja zmutowanej TR. wiąże się z większymi cechami zachowania depresyjnego u myszy (107). Izoformy TR i regulacja metaboliczna Określone działania izoform TR zostały przedstawione dla regulacji metabolicznej, w tym w tłuszczu białym i brązowej tkance tłuszczowej (BAT). TR. wzmacnia działanie adrenergiczne w tłuszczu białym, a gdy TR. jest zmutowany, gromadzi się trzewny tłuszcz (30). BAT wyraża oba TR. i TR ., które mają selektywne role w termogenezie adaptacyjnej (28, 29). Termogeneza adaptacyjna wymaga stymulacji adrenergicznej, T3, D2, odsprzęgania białka (UCP1) i obu TR. i TR. (27). TR. izoforma jest wymagana do sygnalizacji adrenergicznej (30) i TR. izoforma jest wymagana do stymulacji UCP1 (29). Oprócz tych przykładów wzmacniania obwodowej sygnalizacji adrenergicznej hormonem tarczycy, tarczyca wpływa również centralnie na sygnalizację adrenergiczną (108). Pacjenci z RTH z dominującą ujemną TR. mutacje mają pewne opóźnienie wzrostu i defekty szkieletowe, ale nie wykazują konsekwentnie nieprawidłowości metabolicznych. Jednak w niedawnym badaniu pacjentów z RTH odnotowano wzrost zużycia energii w spoczynku (109). Te ustalenia sugerują, że TR. Czynności pośredniczące w nadwrażliwości adrenergicznej i utlenianiu kwasów tłuszczowych mogą być aktywowane przez wyższy poziom hormonów tarczycy u pacjentów z RTH, co widać w sercu (5). TRs angażują się w cross-talk z wieloma jądrowymi receptorami metabolicznymi, w tym z PPAR. (26), PPAR. (110) i receptor wątrobowy X (LXR), w regulacji metabolicznej (111, 112) i w warstwach korowych mózgu (tabela 2 i odnośnik 113). Rola receptora hormonu tarczycy jako endokrynnego modulatora regulacji metabolicznej, oddziałującego z innymi receptorami jądrowymi, PPAR. koaktywator (PGC-1) i koaktywatory p160 i koreratory zostały dobrze opisane (114). Nasze rozumienie przemiany materii zostało zastosowane bezpośrednio do terapii za pomocą TR. agonistów do obniżania poziomu lipidów i utraty masy ciała (15, 115). TR. agoniści mają około 10-krotnie większe powinowactwo do TR. niż TR .. Wstępne studia z TR. agoniści wykazywali wyraźną preferencję działania w wątrobie, skuteczność w obniżaniu poziomu cholesterolu i, dla niektórych związków, utratę wagi, wszystkie z niewielkim wpływem na serce lub kość. Badanie fazy 2 TR. epokirom agonisty u pacjentów, którzy nie osiągnęli docelowego stężenia LDL ze statyną, wykazali, że dodanie eprotiromu dało radykalną poprawę LDL (116), chociaż uszkodzenie chrząstki w długoterminowych modelach psów doprowadziło do wycofania tych związków z badań klinicznych . Chociaż te działania silnie mówią o specyficzności izoformy TR, istotną częścią specyficzności działania tych środków jest znacznie większe stężenie selektywnego związku agonistycznego w wątrobie w porównaniu z sercem (117)
[patrz też: leczenie uzależnienia od hazardu, implanty dąbrowa górnicza, nadciśnienie tętnicze profilaktyka ]
[hasła pokrewne: aldemed zielona góra dermatolog, nadciśnienie tętnicze profilaktyka, pogotowie stomatologiczne gdańsk ]