Mechanizmy działania hormonów tarczycy ad 6

Ostatnie badania wykazały, że zmiany w ekspresji genów w wątrobie były takie same po stymulacji T3 lub ekspozycji na selektywne TR. agonista GC1 (118). MB07811 osiąga swoistość wątroby poprzez aktywację po wejściu do hepatocytów przez działanie cytochromu P450 w celu wytworzenia TR. agonista MB07344 (119). Co ciekawe, dostarczenie pacjentom z niedoczynnością tarczycy tylko T3, a nie T4, ale utrzymanie ich TSH w normalnym zakresie referencyjnym, również skutkuje obniżeniem poziomu cholesterolu LDL i lekką utratą masy ciała (120). Ten niewielki lokalny nadmiar wątrobowy T3 może być wystarczający do obniżenia poziomu cholesterolu i wywołania spadku masy ciała, nawet gdy poziomy ogólnoustrojowe znajdują się w normalnym zakresie. Stwierdzono, że analog DIPTA hormonu tarczycy ma pewną specyfikę działania na serce i był badany w prospektywnym randomizowanym badaniu kontrolnym u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (121). Chociaż zaobserwowano poprawę niektórych parametrów mięśnia sercowego, efekty metaboliczne utraty wagi były głębokie, a badanie ustało. Efekty metaboliczne DITPA. zmniejszenie masy ciała i cholesterolu LDL. zapewniają zachętę do korzystnego działania tej klasy związków, chociaż stymulacja obrotu kostnego i utraty kości przez DITPA ograniczy jej zastosowanie terapeutyczne (122). Kliniczną użyteczność antagonisty TR uważano przede wszystkim za antagonistę sercowego działania hormonu tarczycy, takiego jak niedokrwienie i arytmie (123). Struktura apo TR, bez liganda, nie została rozwiązana, ale ważne cechy zostały zidentyfikowane na podstawie badań receptora ligandowego z agonistami i antagonistami (35, 123). Helix 12 jest karboksyterminalną helisą TR, która fałduje się w odpowiedzi na ligand i jest niezbędna do interakcji TR z koaktywatorami i koreratorami (124). Antagonistów TR zaprojektowano przez dodanie grup rozszerzających na agonistów TR, które zakłócają fałdowanie Helix 12 (123), chociaż to podejście nie jest specyficzne dla TR. lub TR .. Stowarzyszenie mutacji receptorów hormonów tarczycy z rakiem Wirusowe onkogeny v-erbA i v-erbB są mediatorami retrowirusa ptasiej erytroblastozy (AEV) wywołującego erytroleukemie i włókniakomięsaki u kurcząt, po raz pierwszy rozpoznane w 1935 r. (125. 127). v-erbA został później uznany za zmutowaną wersję TR ., z cechami sprzyjającymi aktywności onkogennej, w tym delecją domeny Helix 12 TR, która zapobiega wiązaniu T3. Związek między pochodzeniem TR i onkogenami jest zgodny z rolą sygnalizacji hormonu tarczycy i zmutowanych TR w kilku postaciach raka. Model PV, w którym zwierzęta zawierają specyficzne skrócenie TR. Jest związany z rozwojem raka tarczycy (128). W powiązanych badaniach TR. mutacje zostały zidentyfikowane w zakresie raków, w tym raka wątrobowokomórkowego, raka nerkowokomórkowego, erythroleukemii i raka tarczycy (127, 129). Również nowotwory przysadki wydzielające TSH zostały powiązane z TR. mutacje. TR. mutanty są związane z bezpośrednią interakcją z regulacyjnym p85. podjednostka PI3K, która prowadzi do aktywacji PI3K i zwiększonej fosforylacji Akt i mTOR i powoduje proliferację komórkową i migrację (24, 130). Mutacje w TR. promować rozprzestrzenianie się przerzutów raka tarczycy (131). TR. mutanty zostały także połączone z guzami przysadki poprzez aktywację szlaku cyklina D1 / zależna od cykliny / retinoblastoma / E2F (132). TR. bezpośrednio stymuluje transkrypcję genu .-kocenyny w komórkach nabłonka jelitowego i może odgrywać rolę w tworzeniu się guzów w tej tkance (133). Ekspresja D3, która inaktywuje hormon tarczycy, wiązała się z proliferacją złośliwych keratynocytów w raku podstawnokomórkowym skóry [134]. Podsumowanie Elementy niezbędne do działania hormonów tarczycy są dobrze poznane, ale interakcja między różnymi ścieżkami była trudna do zrozumienia. Hormon tarczycy oddziałuje z szeroką gamą szlaków sygnałowych, a jego działanie jest modulowane w oparciu o stan odżywienia i jod. Szereg warunków z nieuporządkowaną sygnalizacją tarczycy pozwolił nam zidentyfikować kluczowe ścieżki regulacyjne, które są potencjalnymi celami terapeutycznymi. Dostępność selektywnych agonistów izoformy TR a najnowsze doniesienia o pacjentach z RTH z powodu TR. mutacje, jak również homozygotyczne pod względem TR. mutacje, są silnymi dowodami na specyficzność izoformy TR. Rola przysadki mózgowej w reagowaniu na defekt szlaku aktywności hormonów tarczycy jest kluczowa dla powstałego fenotypu. Ścieżki te, a także rola hormonu tarczycy w metabolizmie, czynności serca i onkogenezie, będą prawdopodobnie głównym celem zastosowania tych wyników. Podziękowania Praca ta została wsparta przez fundusze Veterans Affairs Merit Review Funds i grant NIH R01 CA89364. Przypisy Konflikt interesów: Autor zadeklarował brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest 2012; 122 (9): 3035. 3043. doi: 10,1172 / JCI60047.
[patrz też: przepis na dietetyczne ciasto, nadciśnienie tętnicze profilaktyka, kolposkopia szyjki macicy ]
[więcej w: dieta dukana faza uderzeniowa, implanty dąbrowa górnicza, palenie papierosów a karmienie piersią ]