Mechanizmy działania hormonów tarczycy ad

Pokazane są kluczowe elementy niezbędne do działania hormonów tarczycy, co wykazano w szeregu obserwacji klinicznych. (A) Gen TR ma 2 główne izoformy, TR. i TR .; przedstawiono struktury TR (1 i TR (2 (wiązanie nie-T3) i TR a i TR a 2. (B) Główne postacie hormonów tarczycy, T4, T3 i rT3. (C) Krążące T4 jest lokalnie przekształcane w niektórych tkankach przez związaną z błoną D2 do postaci aktywnej, T3. D3 konwertuje T3 na nieaktywny rT3. (D) W określonych tkankach, takich jak mózg, transportery, takie jak MCT8 transportują T4 i T3 do komórki. Niezligandowane TR ulega heterodimeryzacji z RXR i wiąże się z TRE, a następnie z koreresorem, takim jak NCoR lub SMRT, represjonując ekspresję genu. Wiązanie T3 z domeną wiążącą ligand powoduje ruch helisy karboksylowej 12, przerwanie wiązania korelatora i promowanie wiązania koaktywatora, co następnie prowadzi do rekrutacji polimerazy III i rozpoczęcia transkrypcji genu. Szeroka gama genów, których ekspresja jest modyfikowana przez status hormonów tarczycy sprawia, że badanie działania hormonów tarczycy jest trudnym wyzwaniem (25). Wiele działań hormonów tarczycy jest wynikiem nasilenia lub wzmocnienia innych szlaków transdukcji sygnałów (tabela 2 i pozycja 5). W regulacji metabolicznej obejmuje to wzmacnianie sygnalizacji adrenergicznej (26-29), jak również bezpośrednią interakcję z receptorami jądrowymi (30. 32). Podobne bezpośrednie interakcje receptor-receptor i współzawodnictwo o zachodzące na siebie elementy odpowiedzi DNA są widoczne w różnicowaniu neuronów, ponieważ TR oddziałuje z owalbuminą kurzego powyżej czynnika transkrypcyjnego (COUP-TF1) i receptorem kwasu retinowego (RAR) (3, 33). Tabela 2 Przenikanie sygnałów tarczycy z innymi szlakami z modeli in vitro i in vivo iz preferencją izoformy TR Izoformy TR różnią się długością zarówno na końcach aminowych, jak i karboksylowych i ulegają zróżnicowanej ekspresji rozwojowej i przestrzennej (Figura 1). Struktura TR. i TR. są podobne w domenach DNA i ligandów i różnią się najbardziej na końcu aminowym i uważa się, że zwiększona siła TR. jest związany z końcem aminowym (34). Podstawowe różnice w kieszeni wiążącej ligand pozwoliły na zaprojektowanie ligandów, które specyficznie współdziałają z TR. lub TR. (35), a te były ważnymi narzędziami w rozdziale działań specyficznych dla izoform. Selektywność izoformy TR dla sekwencji TRE w genach pośredniczących w odpowiedzi hormonu tarczycy obserwowano w niektórych badaniach, ale nie wszystkie. Sekwencje TRE wpływają na oddziaływanie izoformy TR z ligandem (36) i mogą wpływać na rekrutację koaktywatora (37). Interakcja TR z TRE nie jest statyczna; jak doniesiono z innymi receptorami jądrowymi, istnieje zmienność w strukturze wiązania, na którą może wpływać TRE (37). Badania in vitro wykazały pewne preferencje izoformy TR dla określonych TRE (38), chociaż zdolność do translacji tych wyników na obserwacje in vivo jest prawdopodobnie ograniczona. Profilowanie genów wątrobowych w TR. i TR. Oderwania genów demonstrują niewiele na drodze swoistych genów związanych z izoformą TR (25). Ostatnie badania jednak sugerują, że względna siła aktywacji może być kontrolowana bardziej przez względną ekspresję TR. lub TR. w tkance, a nie w specyficzności izoformy TR dla określonej TRE (39). Transport błony komórkowej tarczycy w komórkach i dostępność lokalnych ligandów Lokalna aktywacja T3 z prohormonu T4 na poziomie tkankowym jest coraz częściej uznawana za ważny mechanizm regulacji działania hormonów tarczycy (40). Aktywność dehydrazyny typu 2 5 (D2) jest regulowana przez mechanizm ubikwitynazy / deubikwitynazy. Deaktywacja T4 przez D2 skutkuje odsłoniętymi resztami lizyny w D2: ubikwitynacja tych reszt zmniejsza aktywność D2, a deubikwitynacja zwiększa aktywność D2 (41, 42). Gryzonie uzyskują krążącej T3 głównie przez działanie typu 5J-dejainaza (Dl), ale ludzie polegają głównie na D2 (1). Inaktywacja T4 w celu utworzenia odwrotnej T3 (rT3), w której pośredniczy 5 deodyinaza typu 3 (D3), jest również ważna w regulacji poziomu T3 tkanek, szczególnie w regulacji tarczycy i rozwoju czuciowym (43, 44). Trochę . ale nie wszystko . Badania genetycznych powiązań genetycznych polimorfizmów w D2 wykazały związek z otyłością i cukrzycą (45, 46). Związek między poziomem T4 w surowicy i TSH w surowicy, określany jako wartość zadana, jest stabilny dla osobnika, gdy jest wielokrotnie mierzony prospektywnie, ale różni się znacząco między osobnikami (47). Ta zmienność wartości zadanej w populacji sugeruje, że istnieje genetyczne oddziaływanie obejmujące jeden lub więcej genów w szlaku hormonu tarczycy (48)
[hasła pokrewne: nadciśnienie tętnicze profilaktyka, dieta dukana faza uderzeniowa, cukrzycowa choroba nerek ]
[podobne: wojewódzka przychodnia stomatologiczna, przychodnia langiewicza rzeszów, frytki z piekarnika kalorie ]