Mechanizmy działania hormonów tarczycy cd

Polimorfizmy D2 zostały powiązane ze zmienionym punktem przysadki TSH (49) i ze zmniejszonym wzrostem stężenia T4 po stymulacji hormonem uwalniającym hormon tyreotropowy (stymulowane TRH) w ostrym wzroście TSH w surowicy (50). Specyficzne polimorfizmy D2 były związane z polepszoną odpowiedzią u pacjentów z niedoczynnością tarczycy na zastąpienie skojarzoną terapią T4 i T3, zamiast samego T4 (51). Ci pacjenci mogą mieć zmniejszoną konwersję T4 do T3 na poziomie tkanek i korzystać z zastąpienia T3. Selen jest niezbędny do funkcjonowania enzymu wszystkich trzech dejodaz. Osoby z nieprawidłowym metabolizmem hormonów tarczycy opisywano defektami genu SECISBP2, który jest wymagany do syntezy selenoprotein (52), potwierdzając w ten sposób istotną rolę tego minerału w metabolizmie tarczycy (Tabela 1). Hormon tarczycy jest hydrofobowy i od dawna uważano, że wchodzi do cytoplazmy przez dyfuzję bierną. Transportery hormonów tarczycy, takie jak rodzina monokarboksylanów (MCT) i organiczne transportery anionów (OATP), zostały zidentyfikowane na podstawie mierzalnej aktywności in vitro, ale znaczenie fizjologiczne tych transporterów nie zostało ustalone wcześnie (17). MCT8 zidentyfikowano jako swoisty transporter hormonu tarczycy i stwierdzono, że znajduje się on na chromosomie X (53). Osoby z ciężką postacią upośledzenia umysłowego związanego z chromosomem X, zespół Allana-Herndona-Dudleya, manifestują się hipotonią trunkową, słabą kontrolą głowy i późniejszą spastycznością i stwierdzono, że mają nieprawidłową czynność tarczycy (podwyższone stężenie T4 i rT3 i niskie T3 w surowicy). W przypadku sekwencjonowania MCT8 u tych pacjentów u niektórych osób zidentyfikowano mutacje inaktywujące (54, 55). Niedawno model myszy z inaktywacją MCT8 wykazał, że MCT8 jest również ważny dla wydzielania hormonu tarczycy (56). Oatp1c1 pokazano w modelu mysim jako istotny dla transportu tarczycy przez splot naczyniówkowy do mózgu (57). Przenośniki tarczycy w rozwijającym się mózgu są wyrażone w określonych wzorcach czasowych i przestrzennych (17, 58). Osoby z mutacją MCT8 mają opóźnienia mielinizacji, które uważa się za spowodowane przez upośledzone działanie hormonów tarczycy na oligodendrocyty (59). MCT8 jest wyrażany w podwzgórzu, głównym miejscu integracji sprzężenia zwrotnego hormonów tarczycy i regulacji genów (60). Egzogenny T3, nawet w obecności funkcjonalnych transporterów MCT8, nie działa na mózg szczura płodu, z powodu wymogu lokalnej produkcji T3 z T4 (61). Badania MCT8 wykazały, że metabolit tarczycy, kwas diiodotropropionowy (DITPA), nie wymaga obecności MCT8 w komórkach i jest potencjalną terapią dla osób dotkniętych mutacjami MCT8 (62). Jest jednak prawdopodobne, że terapia DITPA będzie wymagała skutecznego leczenia na wczesnym etapie rozwoju mózgu. Tak więc działanie hormonów tarczycy w mózgu jest modulowane zarówno przez regionalną aktywację, jak i selektywny wychwyt do komórek, identyfikując wiele selektywnych celów dla interwencji terapeutycznych. Rozszerzone spektrum oporności na hormon tarczycy: TR. i TR. Mutacje genowe W 1967 r. po raz pierwszy opisano stan kliniczny związany z upośledzonym działaniem jądrowym hormonu tarczycy, opornością na hormon tarczycy (RTH) (63). Cechy kliniczne obejmują wole, podwyższony poziom hormonów tarczycy, niedotlenienie poziomu TSH w surowicy, kliniczną eutyreozę i tachykardię; niektóre osoby wykazują także zaburzenia koncentracji uwagi i deficyty wzrostu liniowego, słuchu i tworzenia kości (64). Wada genetyczna RTH została mocno utrwalona w raporcie opublikowanym ponad dwadzieścia lat temu w TR. mutacja u krewnych RTH (65). Potencjalny fenotyp TR. zmutowany zespół RTH rozważano na podstawie fenotypu w modelach zwierzęcych z TR. delecja lub mutacja (66). Ostatnio dwie rodziny z różnymi mutacjami punktowymi inaktywującymi w TR. w wyniku czego odnotowano receptory o dominujących ujemnych właściwościach (67, 68). Osoba z E403X TR. mutacja miała przewlekłe zaparcia, opóźnienie rozwoju i niski wzrost, z pewną poprawą po terapii lewotyroksyną (67). Pacjent indeksowy i jej ojciec. w którym stwierdzono insercję tyminy w kodonie 397 TR ., co spowodowało przesunięcie ramki odczytu i kodon stop w pozycji 406. miał niski wzrost, opóźniony rozwój kości, przejściowe opóźnienie w rozwoju motorycznym i łagodnie zaburzony rozwój poznawczy; mieli również pewną poprawę w leczeniu T4 (68). Poziomy wolnych T4 i rT3 u tych pacjentów mieściły się w dolnym zakresie normy, a T3 w zakresie wysokich wartości prawidłowych, z prawidłowym stężeniem TSH. Te raporty są długo oczekiwanym uzupełnieniem dobrze scharakteryzowanej TR. mutacje i zapewniają bardzo silne wsparcie dla wyników badań genetycznych i farmakologicznych wskazujących, że izoformy TR mają różne role. Szczególnie interesujące jest porównanie fenotypu TR. i TR. mutacje u ludzi i określają rolę in vivo specyficzności izoformy TR
[hasła pokrewne: leczenie uzależnienia od hazardu, chirurgiczne leczenie otyłości, chemioterapia adjuwantowa ]
[patrz też: kuchnia niemiecka prezentacja, wojewódzka przychodnia stomatologiczna gdańsk, ortodonta gdańsk nfz ]