Mechanizmy działania hormonów tarczycy

Nasze rozumienie działania hormonów tarczycy zostało znacząco zmienione przez ostatnie kliniczne obserwacje wad sygnalizacyjnych tarczycy w zespołach oporności na hormony i w szerokim zakresie stanów, w tym głębokie upośledzenie umysłowe, otyłość, zaburzenia metaboliczne i wiele nowotworów. Mechanizm działania hormonów tarczycy został poinformowany przez te obserwacje kliniczne, jak również przez modele zwierzęce i wpłynął na sposób, w jaki postrzegamy rolę dostępności lokalnego liganda; tkankowe i komórkowe transportery hormonalne tarczycy, korepresory i koaktywatory; specyficzne działanie izoformy receptora hormonu tarczycy (TR); i przesłuchania w regulacji metabolicznej i rozwoju neuronów. W niektórych przypadkach nasze nowe rozumienie zostało już przełożone na strategie terapeutyczne, szczególnie w leczeniu hiperlipidemii i otyłości, a inne leki są opracowywane w celu leczenia choroby serca i raka oraz poprawy funkcji poznawczych. Wprowadzenie Hormon tarczycy reguluje szeroki zakres genów po aktywacji od prohormonu, tyroksyny (T4), do postaci aktywnej, trijodotyroniny (T3) (1). Szlak sygnałowy jest złożony i wysoce regulowany dzięki ekspresji komórek i specyficznych tkankowo transporterów hormonów tarczycy, izoform wielopostaciowego receptora hormonu tarczycy (TR) i interakcji z korerresorami i koaktywatorami (2, 3). Ponadto w wielu przypadkach sygnały tarczycy są zaangażowane w rozmowę z innymi szlakami sygnałowymi (4, 5). W tym miejscu dokonujemy przeglądu, w jaki sposób obserwacje kliniczne i modele zwierzęce ukształtowały nasze zrozumienie tej ścieżki i jak ten wgląd może zostać przetłumaczony na podejścia terapeutyczne dla szeregu warunków (Tabela 1). Tabela Obserwacja kliniczna wpływająca na rozumienie działania hormonów tarczycy Przegląd działania hormonów tarczycy Hormon tarczycy wytwarzany jest przez tarczycę, która składa się z pęcherzyków, w których hormon tarczycy jest syntetyzowany przez jodowanie reszt tyrozynowych w tyroglobulinie glikoproteiny (6, 7). Hormon stymulujący tarczycę (TSH), wydzielany przez przednią przysadkę mózgową w odpowiedzi na sprzężenie zwrotne z krążącego hormonu tarczycy, działa bezpośrednio na receptor TSH (TSH-R) ulegający ekspresji na błonie podstawno-bocznej pęcherzyka tarczycy (8). TSH reguluje pobieranie jodku za pośrednictwem symportera sodu / jodku, po którym następuje szereg etapów niezbędnych do prawidłowej syntezy i wydzielania hormonu tarczycy (9). Hormon tarczycy ma zasadnicze znaczenie dla prawidłowego rozwoju, wzrostu, różnicowania nerwów i regulacji metabolicznej u ssaków (2, 3, 10) i jest wymagany do metamorfozy płazów (11). Działania te są najbardziej widoczne w warunkach niedoboru hormonu tarczycy podczas rozwoju, takich jak niewydolność jodu matki lub nieleczona wrodzona niedoczynność tarczycy, przejawiające się głębokimi deficytami neurologicznymi i opóźnieniem wzrostu (6). Bardziej subtelne i odwracalne defekty występują, gdy niedobór liganda występuje u osoby dorosłej (12). Istnieją dwa geny TR, TR. i TR ., z różnymi wzorami ekspresji w rozwoju i w tkankach dorosłych (2, 13). TR. ma jeden produkt wiążący wiążący T3, TR (1, głównie wyrażany w mózgu, sercu i mięśniu szkieletowym, oraz dwa wiążące produkty wiążące inne niż T3, TR2 2 i TR3 3, z kilkoma dodatkowymi skróconymi postaciami. TR. ma trzy główne produkty wiążące wiążące T3: TR (1 ulega ekspresji w szerokim zakresie; TR 2 jest wyrażany głównie w mózgu, siatkówce i uchu wewnętrznym; a TR3 3 jest wyrażany w nerkach, wątrobie i płucach (2). Ludzka genetyka, modele zwierzęce i zastosowanie selektywnych agonistów farmakologicznych informują o roli i swoistości dwóch głównych izoform (2, 14, 15). Na selektywne działanie receptorów hormonów tarczycy wpływa lokalna dostępność ligandów (1, 16); przez transport hormonu tarczycy do komórki przez transporter monokarboksylanowy 8 (MCT8) lub inne pokrewne transportery (17); przez względną ekspresję i dystrybucję izoform TR (13) i korektorów receptora jądrowego i koaktywatorów (18); i wreszcie, przez sekwencję i lokalizację elementu odpowiedzi na hormon tarczycy (TRE, nr ref. 19, 20) (Figura 1). Ponadto, coraz częściej uznawane są nienienomiczne działania hormonu tarczycy, które nie wiążą się z bezpośrednią regulacją transkrypcji przez TR (21). Receptory błonowe składające się ze specyficznych receptorów integryny av / a3 zostały zidentyfikowane (22) i stwierdzono, że pośredniczą w akcjach w wielu miejscach, w tym w naczyniach krwionośnych i sercu (23). W kilku badaniach zidentyfikowano bezpośrednie działania TR na systemy transdukcji sygnału (2, 24), które mogą być szczególnie znaczące w odniesieniu do działań związanych z proliferacją komórek i rakiem. Rycina 1. Jądrowe działanie hormonu tarczycy
[więcej w: dieta dukana faza uderzeniowa, nietolerancja laktozy badania, ziemniaki pieczone przepis ]
[podobne: laboratorium elbląg ul nowowiejska, chirurgia stomatologiczna gdańsk, cykl miesiączkowy kalkulator ]