Mutacje kanałów sodowych w epilepsji i innych zaburzeniach neurologicznych ad 5

Po trzecie, urazy środowiskowe, takie jak uraz, mogą zaostrzyć fenotyp osób z łagodną mutacją. Po czwarte, wiele różnic w genach tła lub genach modyfikujących ulega segregacji w rodzinach, a połączone działanie wielu czynników podatności może spowodować większą ostrość kliniczną u niektórych osób. Wpływ genów modyfikujących można analizować za pomocą genetycznych różnic między wsobnymi szczepami myszy jako modelami. Geny modyfikujące, które wpływają na podatność na spontaniczne napady padaczkowe (56), napady indukowane kainatem (57), wstrząs elektrowstrząsowy (58) i napady indukowane pentylenotetrazolem (59) zostały zmapowane do konkretnych chromosomów myszy. Ostatnio zmapowano 2 loci modyfikujące, Moe1 (modyfikator epilepsji) i Moe2, które wpływają na kliniczną ciężkość epilepsji z powodu mutacji kanału sodowego u myszy Scn2aQ54 (60). Przy obecnej technologii genomowej możliwe jest klonowanie genów modyfikujących i ocena ich roli w chorobach ludzi. Na przykład, gen, który modyfikuje ostrość wywołanego przez SCN8A zaburzenia ruchu, został ostatnio sklonowany i zidentyfikowany jako przypuszczalny czynnik splicingowy RNA (61). SCN8A i zaburzenia ruchu Mutacje Scn8a u myszy powodują zaburzenia ruchowe, takie jak ataksja, dystonia i drżenie (62). Warunkowa dezaktywacja Scn8a w neuronach móżdżku powoduje łagodniejszą ataksję (63, 64). Badanie przesiewowe 150 pacjentów ze sporadyczną lub odziedziczoną ataksją zidentyfikowało mutację białka, która prawdopodobnie spowoduje utratę funkcji SCN8A (36). Konieczne będzie dalsze badanie przesiewowe w celu określenia częstości występowania mutacji SCN8A u pacjentów z dziedzicznymi i sporadycznymi zaburzeniami ruchowymi. SCN9A i odziedziczony ból SCN9A koduje kanał sodowy Nav1.7, który ulega ekspresji w obwodowych neuronach czuciowych i współczulnych i jest zlokalizowany w zakończeniach nerwowych neuronów czuciowych (65). Mitozową mutację L858H, w odcinku transbłonowym, zidentyfikowano u chińskiej rodziny z autosomalnie dominująco dziedziczoną pierwotną erytermalgią (OMIM 113020), zaburzeniem charakteryzującym się przerywanym bólem, zaczerwienieniem, gorącem i obrzękiem kończyn (66). Druga mutacja w pobliskiej pozostałości, I848T, została znaleziona w sporadycznym przypadku erytermalgii. Analiza funkcjonalna wykryła przesunięcie hiperpolaryzujące w aktywacji i spowolnienie dezaktywacji obu mutantów, a także zwiększoną amplitudę prądu w odpowiedzi na powolne, małe depolaryzacje, zgodne z przewidywaną nadpobudliwością na poziomie komórkowym (67). Trzecia mutacja, F1449V, bliska D3S6, obniża aktualny próg wymagany do generowania potencjału czynnościowego i powtarzalnego wyzwalania (68). Syndrom rodzinny ból odbytu (OMIM 167400) charakteryzuje się krótkimi epizodami intensywnego bólu obszarów podżuchwowych, ocznych i odbytniczych z zaczerwienieniem otaczającej skóry. Ból reaguje na karbamazepinę blokującą kanały sodowe. Mutacje błądzenia w SCN9A zostały ostatnio zidentyfikowane w kilku rodzinach z tym zaburzeniem (69). Warunkowa inaktywacja Scn9a w neuronach czuciowych myszy spowodowała wzrost progu bólu mechanicznego, termicznego i zapalnego (70). Związek mutacji SCN9A z odziedziczonymi zespołami bólowymi i odpornością na ból myszy nokautowej wskazuje, że określone inhibitory tego kanału sodowego byłyby cenne w leczeniu przewlekłego bólu. Jak dotąd ewolucyjna ochrona ssaków. Geny podjednostkowe utrudniły opracowanie inhibitorów o specyficzności dla pojedynczego kanału. Kanały sodu i choroby psychiczne. Istnieje ciągłość biologiczna między chorobami neurologicznymi, takimi jak epilepsja i ataksja, a zaburzeniami tradycyjnie klasyfikowanymi jako psychiatryczne. Ze względu na zasadniczą rolę kanałów sodowych w propagowaniu sygnałów neuronalnych w OUN i wrażliwości neuronowych wzorców wypalania na subtelne mutacje w kanałach sodowych, wydaje się, że mutacje kanałów sodowych mogą bezpośrednio wpływać na funkcje emocjonalne i poznawcze. Aby przetestować tę możliwość, zbadaliśmy mutacje w SCN1A, SCN2A i SCN3A w rodzinach multipleksów z autyzmem, zaburzeniem psychiatrycznym o wysokiej odziedziczalności (71). Jeden punkt rozgałęzienia splotu i 5 mutacji missense zaobserwowano wśród 117 rodzin; można je uznać za kandydatów do roli przyczynowej w autyzmie. Następnie stwierdzono, że mutacja missense R1902C, znajdująca się w domenie wiążącej kalmodulinę SCN2A, powoduje zależną od wapnia zmianę konformacyjną kompleksu kalcoduliny z końcem C Nav1.2 (72). W tym kontekście interesujące jest to, że mutacje bramkowanego napięciem kanału wapniowego Cav1.2 zostały ostatnio zidentyfikowane w rodzinach z zespołem Timothy ego, zaburzeniem wielonarządowym z autyzmem jako cechą (73). Wstępne wskazanie, że warianty kanału sodowego mogą wpływać na funkcje poznawcze, pochodzi od heterozygot dla allelu zerowego SCN8A, który wykazuje różnorodne defekty poznawcze (36)
[patrz też: aldemed zielona góra dermatolog, dieta dukana faza uderzeniowa, wojewódzka przychodnia stomatologiczna ]
[przypisy: wojewódzka przychodnia stomatologiczna, przychodnia langiewicza rzeszów, frytki z piekarnika kalorie ]