Mutacje kanałów sodowych w epilepsji i innych zaburzeniach neurologicznych ad 6

Upośledzone uczenie się zaobserwowano również u myszy heterozygotycznych-zerowych (36). Wpływ SCN8A na próbę samobójstwa został wskazany przez preferencyjną transmisję allelu polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w intronie 21 (74). U pacjentów z SMEI odnotowano również cechy autystyczne. Oczywiste jest, że wiele pracy będzie wymagane, aby śledzić te intrygujące obserwacje dotyczące potencjalnego wpływu kanałów sodowych i innych neuronalnych wariantów kanałów jonowych na cechy poznawcze i psychiatryczne. Myszy z neuronalnymi mutacjami kanałów sodowych Rozwój modeli mysich nadąża za identyfikacją ludzkich mutacji, a kilka linii jest dostępnych do analizy mechanizmów chorobowych. Funkcje i dostępność zestawiono w Tabeli 4. Dostępne są już cztery linie z różnymi typami napadów, linia transgeniczna Q54 z mutacją missense SCN2A i linie nokautowe dla SCN1A, SCN1B (. 1) i SCN2B (. 2) . Generowanie specyficznych tkankowo i indukowalnych myszy typu knock-in niosących określone mutacje kanałów sodowych związane z padaczką jest w toku w kilku laboratoriach. Elektrofizjologiczne zapisy neuronów od myszy typu knock-in prawdopodobnie dostarczą najbardziej wiarygodnych informacji dla zrozumienia związku pomiędzy określonymi mutacjami a ciężkością choroby. Ze względu na wysiłek związany z generowaniem tych modeli, tylko niewielka liczba wybranych mutacji może być analizowana in vivo. Nagrania od myszy z mutacjami SCN8A ujawniły różny wpływ na prądy sodu w różnych typach neuronów (75. 77). W komórkach Purkinjego, na przykład, niedobór SCN8A zmniejsza aktywność rozrywającą i prąd odradzający się (77), podczas gdy w neuronach piramidowych korowych głównym efektem jest zmniejszenie trwałego prądu sodowego (76). Analiza homozygot o wartości zerowej SCN1A wykazała zmniejszoną gęstość prądu w interneuronach, ale nie w neuronach pobudzających hipokampa (34). Oprócz wyjaśnienia patofizjologii epileptogenezy modele mysie pozwolą na ocenę terapii ukierunkowanych na określone klasy mutacji kanałów sodowych. Tabela 4 Modele zaburzeń neurologicznych z mutacjami w kanale sodowym. Stałe problemy: kanały sodowe i choroba Rozpoznanie blisko 200 mutacji kanałów sodowych u pacjentów z epilepsją stwarza kilka problemów dla przyszłych badań. Stosunkowo subtelne funkcjonalne efekty niektórych mutacji epilepsji sugerują, że układ nerwowy nie toleruje nawet niewielkich zmian we właściwościach tych białek kanałowych, które mają bezpośrednią rolę w wypalaniu neuronów. Duża liczba mutacji de novo w sporadycznym zaburzeniu SMEI sugeruje, że mutację należy uważać za możliwą przyczynę choroby neurologicznej nawet w przypadku braku wywiadu rodzinnego. Mutacja de novo SCN9A została zidentyfikowana w sporadycznym przypadku erytermalgii. Rozwój technologii genotypowania ułatwił wyszukiwanie mutacji, a niedawno wprowadzono komercyjny test sekwencjonowania mutacji SCN1A. Jednak koszt kilku tysięcy dolarów za test, a także etyczne i praktyczne obawy dotyczące implikacji wykrywania mutacji, może spowolnić stosowanie testów genetycznych na choroby neurologiczne. Ocena wariantów kodowania wykrytych w ekranach genetycznych stanowi poważne wyzwanie. Które mutacje missense powodują chorobę i które są neutralne. Duża liczba niedotkniętych kontroli (około 1000) musi zostać przetestowana, aby dostarczyć statystycznie znaczących dowodów na to, że odmiana wykryta u pacjenta nie znajduje się również u osób nieobjętych. Testy funkcjonalne mogą być pomocne w rozpoznawaniu mutacji choroby, ale trudność generowania konstruktów ekspresyjnych i interpretacji testów w egzogennych systemach ekspresji sprawia, że testy te są problematyczne dla zastosowań klinicznych. Czy ilościowa zmienność w obfitości kanału sodowego spowodowana mutacją niekodujących sekwencji regulatorowych przyczynia się do choroby neurologicznej. Haploinsuficiency SCN1A ujawnione przez mutacje kodujące utratę funkcji sugerują, że sama zredukowana ekspresja może być wystarczająca do wywołania choroby. Badania przesiewowe pod kątem zmiany ekspresji wymagają dostępu do próbek neuronowego RNA. Ostatnie badania wykorzystujące hybrydyzację mikromacierzy cDNA lub specyficzne dla allelu reakcje wydłużania startera sugerują, że aż 20% ludzkich genów może różnić się poziomem ekspresji u poszczególnych osób (78). Ten interesujący obszar pozostaje w zasadzie niezbadany. Gdybyśmy mogli zidentyfikować warianty genów modyfikujących leżących u podstaw zmiennej ekspresji mutacji kanałów sodowych, być może stosując modele zwierzęce niosące ludzkie mutacje, mogą pojawić się nowe cele interwencji terapeutycznych. Rosnąca rola mutacji kanałów sodowych w chorobie neurologicznej zapewnia zwiększoną zachętę do opracowywania nowych i bardziej specyficznych inhibitorów kanałów sodowych. Przewidujemy, że w ciągu najbliższych kilku lat przeprowadzona zostanie sekwencjonowanie na dużą skalę genów kanałów jonowych od pacjentów z epilepsją i innymi zaburzeniami neurologicznymi, co będzie miało znaczny wpływ na nasze rozumienie omawianych tu zagadnień. Podziękowania Praca ta została wsparta dotacjami badawczymi NIH R01 NS34509 (do MH Meisler) i R21 NS046315 (do JA Kearney). Dziękujemy Jorgenowi de Haan, Valerie Drews, Lori Isom i Christophowi Lossinowi za pomocne dyskusje. Przypisy Niestandardowe skróty: GEFS +, uogólniona padaczka z napadami gorączkowymi plus; SMEI, ciężka padaczka miokloniczna wieku niemowlęcego. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów.
[przypisy: wojewódzka przychodnia stomatologiczna gdańsk, kolposkopia szyjki macicy, przepis na dietetyczne ciasto ]
[podobne: kuchnia niemiecka prezentacja, wojewódzka przychodnia stomatologiczna gdańsk, ortodonta gdańsk nfz ]