Mutacje kanałów sodowych w epilepsji i innych zaburzeniach neurologicznych ad

Mutacje SCN2A u pacjentów z łagodnymi rodzinnymi napadami noworodkowo-niemowlęcymi (BFNIS) (niebieski), GEFS + (żółty) i SMEI (czerwony) (29. 32). W 2001 roku Peter De Jonghe wraz z kolegami odkrył mutacje SCN1A u 7 pacjentów z ciężką padaczką miokloniczną w okresie niemowlęcym (SMEI) (26). Zaburzenie to charakteryzuje się wczesnym początkiem, zwykle w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia, po którym następuje stopniowe pogarszanie się napadów, któremu często towarzyszy pogorszenie umysłowe (OMIM 182389). Zidentyfikowano ponad 150 mutacji u dzieci z tym zaburzeniem (tabela 2), przebadano około 50% pacjentów z SMEI. Podobnie jak w GEFS +, pacjenci SMEI są heterozygotyczni pod względem zmutowanych alleli. Spośród 75 przypadków, w których oboje rodziców zostało przebadanych, w 69 przypadkach lub 90%, mutacje powstały de novo u dzieci dotkniętych chorobą. Tabela 2 Mutacje kanałów sodowych u pacjentów z różnymi typami epilepsji Widmo mutacji w SMEI różni się od tego w GEFS +. Około połowa mutacji SMEI to mutacje typu nonsens lub zmiany ramki odczytu, które powodują obcięcie białka (rysunek 2B). Mutacje skrócone są losowo rozmieszczone w całym białku SCN1A, w tym w domenie N-końcowej, segmentach transbłonowych, pętlach cytoplazmatycznych i końcu C. Pozostałe mutacje SMEI są mutacjami missense, które, podobnie jak w GEFS +, są skoncentrowane w transbłonowych segmentach białka (Figura 2C). W dużych pętlach cytoplazmatycznych. podjednostki, jedynymi mutacjami missense są te zlokalizowane bardzo blisko sąsiednich segmentów transmembranowych. Duża liczba mutacji SCN1A de novo u dzieci z SMEI dowodzi, że ważne jest rozważenie mutacji w etiologii chorób neurologicznych, nawet przy braku pozytywnej historii rodzinnej. Nawracające mutacje w SCN1AA około 25% zgłoszonych mutacji w SCN1A wystąpiło niezależnie więcej niż jeden raz (27, 28). Badanie zmienionych nukleotydów w miejscach mutacji nawracających ujawniło 2 częste mechanizmy. Piętnaście mutacji wynikało z deaminacji dinukleotydów mCpG, w tym 5 CpG zlokalizowanych w kodonie argininy klasy CGA. Deaminacja przekształca ten kodon na UGA, kodon nonsensowny, powodujący mutację R-do-X na poziomie aminokwasowym. Dwa bezpośrednie powtórzenia tetranukleotydowe w SCN1A były miejscami mutacji zmiany ramki odczytu z powodu usunięcia kopii powtórzenia. Prawdopodobnym mechanizmem jest niewłaściwe ingerowanie w nici. Mutacje przesunięcia ramki odczytu dotyczą reszt aminokwasowych K1846 i L1670. Rzadkie mutacje SCN2A chociaż SCN1A i SCN2A są blisko spokrewnionymi genami, podobnymi pod względem wielkości i organizacji eksonów, tylko kilka mutacji padaczki wykryto w SCN2A (Figura 2D) (29 32). Różnica może częściowo wynikać z prawdopodobieństwa, że o wiele więcej pacjentów zostało poddanych badaniom przesiewowym pod kątem mutacji SCN1A. Większość mutacji błądzących SCN2A stwierdzono u pacjentów z łagodnymi rodzinnymi napadami noworodkowo-niemowlęcymi (OMIM 607745), łagodnymi zespołami, które występują w pierwszym roku życia, ale nie przechodzą do padaczki dorosłych (Tabela 2). Zidentyfikowano jedną mutację SCN2A u obciętej skóry u pacjenta z padaczką nieuleczalną przypominającą SMEI (30). Haploinsuficiency of SCN1A Niewielka część ludzkich genów wykazuje haploinsuficiency, co oznacza, że nieprawidłowa funkcja wynika z ilościowej redukcji ekspresji genów do 50% normalnych poziomów. Wśród mutacji epilepsyjnych najsilniejsze fenotypy występują u osób heterozygotycznych z powodu utraconej funkcji mutacji SCN1A. Wskazuje na to wysoki odsetek mutacji skróconych u pacjentów SMEI oraz brak mutacji okrężnych u pacjentów z GEFS +, który jest łagodniejszy (ryc. 2, A i B). W SMEI kliniczne cechy wczesnego początku, nasilenia napadów i postępującego pogorszenia stanu psychicznego nie różnią się między pacjentami ze skróconymi pozycjami znajdującymi się w pobliżu N-końca lub C-końca, co wskazuje, że utrata funkcji jest częstą przyczyną. Rhodes et al. zbadał funkcjonalny efekt 5 mutacji missense od pacjentów z ciężkim SMEI i odkrył, że 2 z nich powodują całkowitą utratę aktywności kanału (33). W przeciwieństwie do SCN1A, SCN2A wydaje się nie wykazywać haploinsufficiency. W przeciwieństwie do wielu zerowych mutacji SCN1A, tylko jedna mutacja skrócenia została zidentyfikowana w SCN2A, u pacjenta z ciężką postacią epilepsji przypominającą SMEI (30) (Figura 2D). W tym przypadku stwierdzono, że skrócone białko ma raczej dominujący negatywny efekt niż utratę funkcji (30). Analiza myszy z allelami nokautowymi potwierdza wniosek, że SCN1A wykazuje haploinsuficiency, podczas gdy SCN2A nie
[więcej w: jakie produkty zawierają węglowodany, nadciśnienie tętnicze profilaktyka, leczenie uzależnienia od hazardu ]
[przypisy: implanty dąbrowa górnicza, palenie papierosów a karmienie piersią, kolposkopia szyjki macicy ]