Mutacje kanałów sodowych w epilepsji i innych zaburzeniach neurologicznych czesc 4

Alekov et al. wprowadzono R1648H do cDNA SCN4A i eksprymowano klon w ssaczych komórkach HEK tsA201. W tym kontekście zaobserwowali spowolnienie inaktywacji i przyspieszenie odzyskiwania z inaktywacji, prowadzące do zwiększonej dostępności kanału, ale bez stałego prądu (42). Drugie zastąpienie przy tej samej reszcie, R1648C, zidentyfikowano u pacjenta z SMEI (47). W transfekowanych komórkach prąd stały był generowany przez R1648C na poziomie nieodróżnialnym od mutacji R1648H, która powoduje GEFS + (33). Tak więc, heterologiczne układy ekspresyjne nie są w stanie odróżnić mutacji missens, które prowadzą do łagodnej choroby in vivo i tych, które prowadzą do ciężkiej choroby. Dane wskazują, że drgawki mogą wynikać ze zwiększonej aktywności kanału SCN1A, podobnie jak w opisanych powyżej mutacjach missense, oraz ze zmniejszonej aktywności, jak w mutacjach skróconych. Neuronalne wzory wypalania wydają się być bardzo wrażliwe na subtelne zmiany funkcji kanału sodowego. W przyszłości najbardziej istotne fizjologicznie dane będą prawdopodobnie uzyskiwane z pomiarów prądów neuronalnych w modelach z knock-in przenoszących ludzkie mutacje. Zbadaliśmy działanie in vivo mutacji SCN2A z upośledzoną inaktywacją u myszy transgenicznej Q54 (48). Analiza mutacji SCN2AGAL879. 881QQQ w układzie oocytu Xenopus wykazała wzrost trwałego prądu i procentu prądu, który był inaktywowany przez powolną stałą czasową (Figura 4, B i C) (49). Gdy zmutowany cDNA ulegał ekspresji w transgenicznych myszach pod kontrolą specyficznego dla neuronu promotora enolazy, myszy wykazywały progresywne napady hipokampa z towarzyszącą utratą neuronów zwanych stwardnieniem hipokampowym (Figura 4, A i E). Stały prąd sodowy wykryto w zapisach z neuronów CA1 transgenicznych myszy (Figura 4D), wykazując zgodność między testem Xenopus a efektem in vivo. Fenotyp myszy Q54 najbardziej przypomina ludzką epilepsję płata skroniowego mezjalnego. Ryc. 4 Mutacja SCN2A z przetrwałym prądem powoduje drgawki u transgenicznej myszy Q54. (A) Focal motor zajęcia u myszy Q54. (B) Mutacja GAL879. 881QQQ znajduje się w łączniku D2S4a5. (C) Zmutowany kanał wytwarza stały prąd w oocytach Xenopus. (D) Prądy sodowe w pełnych komórkach zarejestrowane z neuronów hipokampa CA1 z przedobjawowych myszy Q54 wykazują zwiększony prąd trwały. (E) Wybarwione Nissl fragmenty obszaru CA3 hipokampa ujawniają rozległą utratę komórek neuronalnych u myszy Q54 w porównaniu z rodzeństwem z rodzaju dzikiego. Zaadaptowane za zgodą Neuroscience (48). W kierunku terapii specyficznej dla mutacji Wybór odpowiedniego leku przeciwpadaczkowego dla nowo zdiagnozowanej padaczki jest trudnym procesem, a wiele leków ma niepożądane skutki uboczne. Ważnym celem charakteryzacji mutacji jest opracowanie zindywidualizowanych terapii dostosowanych do każdej mutacji pacjenta. Jest już jasne, że blokery kanałów sodowych są przeciwwskazane u pacjentów z SMEI, którzy są heterozygotyczni pod względem zerowych alleli SCN1A, ponieważ dalsze obniżanie poziomu kanału czynnościowego pogarsza ich stan. W przypadku mutacji powodujących stały prąd, odpowiednie mogą być blokery stanu otwartego. Analiza farmakologiczna zmutowanych kanałów SCN5A w LQT-3 stanowi model rozwoju terapii ukierunkowanej na mutacje dla defektu kanału sodowego (50, 51). Zmienność genetyczna enzymów metabolizujących leki może również świadczyć o skuteczności farmakologicznej leków przeciwpadaczkowych (52). Zmienna ekspresyjność i niepełna penetracja Zmienna ekspresyjność, różnice w zaawansowaniu klinicznym u osób z tą samą mutacją są uderzającą cechą zarówno GEFS +, jak i SMEI. Na przykład w rodzinie GEFS + niosącej mutację T875M około połowa heterozygotów doświadczała drgawek gorączkowych tylko w dzieciństwie, podczas gdy druga połowa miała różne rodzaje napadów jako dorośli (14). Jako inny przykład, chociaż większość mutacji SMEI powstaje de novo u osób dotkniętych chorobą, wiadomo, że kilku pacjentów odziedziczyło mutację SCN1A od lekko dotkniętego nią rodzica (53, 54). Kilka czynników może być uważanych za przyczynienie się do różnic między osobami mającymi taką samą mutację kanału sodowego. Występuje wewnętrzna zmienność stochastyczna w procesach rozwojowych nawet między wsobnymi zwierzętami homozygotycznymi w całym genomie, jak wykazano przez zmienne fenotypy wsobnych myszy z pewnymi zmutowanymi genotypami. Te procesy mogą być szczególnie ważne podczas rozwoju połączeń neuronalnych w OUN. Po drugie, zasugerowano, że nagromadzenie mutacji somatycznych podczas życia jednostki może przyczyniać się do rozwoju choroby neurologicznej, a zwłaszcza zaburzeń ogniskowych, takich jak epilepsja (55).
[hasła pokrewne: cykl miesiączkowy kalkulator, jakie produkty zawierają węglowodany, zapalenie stawu żuchwowo skroniowego ]
[hasła pokrewne: laboratorium elbląg ul nowowiejska, chirurgia stomatologiczna gdańsk, cykl miesiączkowy kalkulator ]