Mutacje kanałów sodowych w epilepsji i innych zaburzeniach neurologicznych

Odkąd pierwsze mutacje neuronalnego kanału sodowego SCN1A zostały zidentyfikowane 5 lat temu, opisano ponad 150 mutacji u pacjentów z epilepsją. Wiele z nich jest sporadycznymi mutacjami i powoduje utratę funkcji, co świadczy o wysokiej skuteczności SCN1A. Często występują również mutacje powodujące uporczywy prąd sodu. Zidentyfikowano również kodujące warianty SCN2A, SCN8A i SCN9A odpowiednio u pacjentów z napadami drgawek, ataksją i wrażliwością na ból. Szybkie tempo odkryć sugeruje, że mutacje kanałów sodowych są istotnymi czynnikami w etiologii chorób neurologicznych i mogą również przyczyniać się do zaburzeń psychicznych. Wprowadzenie Bramkowane napięciem kanały sodowe są niezbędne do inicjacji i propagacji potencjałów czynnościowych w neuronach. Kanał sodowy. podjednostki są dużymi, transbłonowymi białkami o około 2000 resztach aminokwasowych, złożonymi z 4 domen homologicznych zawierających dobrze scharakteryzowany czujnik napięcia i obszary porów (Figura 1). Segmenty transbłonowe są wysoce konserwatywne w trakcie ewolucji. Cztery domeny wiążą się w błonie, tworząc przepuszczalny dla sodu pory, przez który jony sodu spływają w dół gradientu stężenia podczas propagacji potencjału czynnościowego. Transbłonowy gradient sodu jest następnie przywracany przez aktywność zależnej od ATP pompy sodowej / potasowej. 3-wymiarowe struktury pokrewnych bakteryjnych kanałów potasowych zostały ostatnio wyjaśnione (1, 2). Rysunek Kanał sodowy. i . podjednostki są białkami przezbłonowymi. Cztery domeny homologiczne z. podjednostki są reprezentowane w różnych kolorach. Segmenty przezbłonowe wiążą się w błonie, tworząc porowate pory Na +, pokryte ponownie segmentami porów P-S16 S6 (wstawka). Każdy kanał sodowy. podjednostka jest związana z lub więcej. podjednostki ai do a4, które są białkami przezbłonowymi z pojedynczą pozakomórkową pętlą IgG i krótkim wewnątrzkomórkowym końcem C (Figura 1). Stowarzyszenie z. podjednostki wpływa na poziom ekspresji na powierzchni komórki, zależność od napięcia i kinetykę. podjednostkę, jak również asocjację z innymi cząsteczkami sygnałowymi i cytoszkieletowymi (3, 4). Duplikacja. podjednostki genów podczas ewolucji wytworzyły 9 ssaczych genów kodujących aktywne kanały, które różnią się specyficznością tkankową i właściwościami biofizycznymi (Tabela 1) (5, 6). Wiele mutacji choroby scharakteryzowano w mięśniach szkieletowych i kanałach sercowych, ale badanie roli 7 neuronalnych kanałów sodowych w chorobie jest we wczesnym stadium. Tabela 1: Zakodowane pod napięciem geny kanałów sodowych u ssaków i GEFS + Uogólniona padaczka z napadami gorączkowymi plus (GEFS +) (OMIM 604233) to łagodna dziedziczna dziedziczna epilepsja, charakteryzująca się drgawkami gorączkowymi u dzieci w wieku dojrzewania uogólnionej epilepsji u dorosłych (7, 8). Pierwszym połączeniem między kanałami sodowymi a epilepsją było odkrycie mutacji podjednostki p1 u dużej australijskiej rodziny z GEFS + (9). Dotknięci członkowie rodziny są heterozygotyczni pod względem mutacji missense C121W w pozakomórkowej domenie Ig podjednostki Ap. Zmutowany kanał promuje ekspresję. podjednostki, ale wykazuje upośledzoną modulację funkcji kanału sodowego i adhezji komórek (10). Delecję 5. Aminokwasów w zewnątrzkomórkowej domenie. stwierdzono następnie w rodzinie z napadami gorączkowymi i epilepsją nieobecności o wczesnym początku (11). Upośledzona inaktywacja kanału sodowego. podjednostki są prawdopodobnym mechanizmem odnoszącym się do mutacji. do nadpobudliwości neuronów w epilepsji. Dziedziczne i de novo mutacje SCN1A w GEFS + ciężka padaczka miokloniczna wieku niemowlęcego W 1999 r. Analiza sprzężeń w 2 dużych rodzinach zlokalizowała drugie locus GEFS + do przedziału chromosomu 2q24 zawierającego klaster genu kanału sodowego (12, 13). Sekwencjonowanie SCN1A wykazało, że dotknięte nim osoby są heterozygotami pod względem mutacji missenowych w wysoko konserwatywnie ewolucyjnych resztach aminokwasów, T875M w rodzinie i R1648H w drugiej (14). Od początkowego raportu w rodzinie GEFS + odnotowano 11 dodatkowych mutacji misnopsych SCN1A (ryc. 2A), około 10% zbadanych przypadków (14. 25). Rycina 2 Zidentyfikowano ponad 150 mutacji w białku kanału sodowego u pacjentów z GEFS + i SMEI. (A) Missense mutacje SCN1A zidentyfikowane w rodzinach z GEFS + (14, 16, 17, 19, 21. 25). (B) Modyfikacje skrócone SCN1A zidentyfikowane u pacjentów SMEI (18, 26, 27, 44, 47, 50, 53, 54, 79. 84). (C) Missense mutations SCN1A u pacjentów z SMEI (czerwony), trudna do urazu padaczka dziecięca z uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (ICEGTC) (pomarańczowy) i infantylnymi skurczami (fioletowy) (18, 26, 27, 44, 47, 50, 53, 79. 84)
[podobne: przepis na dietetyczne ciasto, aldemed zielona góra dermatolog, cykl miesiączkowy kalkulator ]
[przypisy: nadciśnienie tętnicze profilaktyka, pogotowie stomatologiczne gdańsk, dieta dukana faza uderzeniowa ]