Regulacja żelaza przez hepcydynę ad 5

Charakter regulatora i to, czy jest on kontrolowany przez EPO czy erytropoezę, pozostaje do ustalenia. Figura 2Dysregulacja homeostazy żelaza w a-talasemi. Wadliwa synteza hemoglobiny (Hb) powoduje zwiększone zniszczenie rbc i anemię. Niedokrwistość wywołuje niedotlenienie tkanek, które z kolei stymuluje produkcję EPO. W. -Talasemezie, przeciążenie żelazem nie wywołuje ekspresji hepcydyny, co sugeruje dominujący wpływ regulatora erytroidalnego. Choć wyraźnie splecione, mechanizm, za pomocą którego erytropoeza reguluje ekspresję hepcydyny, nie jest jasny, a regulator erytroidalny jeszcze nie został zidentyfikowany. Współczynnik różnicowania wzrostu antagonisty BMP (GDF15) był zwiększony u pacjentów z aftalasemią i mógł uchronić potencjalny wpływ przeciążenia żelazem na ekspresję hepcydyny (83). Stężenie GDF15 we krwi pacjentów z talasemią było również większe w porównaniu z osobami zdrowymi [83]. Jednak u zdrowych ludzi niedobór żelaza lub zmniejszona ekspresja hepcydyny spowodowana utratą krwi nie była związana z podwyższonym poziomem GDF15 w surowicy (84, 85). Zatem mało prawdopodobne jest, aby GDF15 był zaangażowany w fizjologiczną supresję ekspresji hepcydyny w warunkach normalnej erytropoezy (84, 85). Niedotlenienie hamuje ekspresję hepcydyny. Niedotlenienie tkanki bezpośrednio hamuje ekspresję hepcydyny w hepatocytach niezależnie od magazynowania żelaza w organizmie (77). Zatem niedotlenienie może odgrywać rolę w regulacji żelaza u pacjentów z niedokrwistością, której towarzyszy nieskuteczna erytropoeza. Centralne mediatory erytropoezy indukowanej niedotlenieniem są białkami HIF, w tym HIF-1. i HIF-2. najlepiej scharakteryzować. Białka HIF są heterodimerami jednego. i jeden . podjednostka. Zależne od tlenu, żelaza i zależne od askorbinianu białka zawierające prolyl-hydroksylazę (PHD) wszystkie regulują stabilność. podjednostka. W warunkach normotoksycznych PHD używają 2-oksoglutaranu jako kofaktora do hydroksylacji podjednostek HIFa. Hydroksylowane podjednostki HIF p są rozpoznawane przez supresor guza von Hippel. Lindau (pVHL), który działa jako składnik kompleksu ligazy ubikwityny E3 (86, 87). Późniejsza wszechobecność dotyczy HIF. podjednostki do degradacji proteasomalnej. W warunkach niedotlenienia hydroksylacja jest hamowana, co zwiększa stabilność HIFa. podjednostki i wysokie poziomy HIF aktywują szeroki zakres genów wymaganych do adaptacji niedotlenienia. HIF-1. odkryto, gdy zbadano mechanizm, w którym niedotlenienie indukuje produkcję EPO (88, 89). HIF-1. wiąże się z elementem wzmacniacza genu EPO i aktywuje jego transkrypcję w odpowiedzi na niedotlenienie. Dalej, HIF-1. negatywnie reguluje ekspresję hepcydyny przez wiązanie się z promotorem hepcydyny in vivo i zmniejsza ekspresję hepcydyny w wątrobie myszy (90). Niedobór żelaza indukowany przez niedobór żelaza w diecie jest częściowo stępiony u myszy z knock-outem Hif-1 specyficznym dla hepatocytów. Jednak dwie niezależne grupy podały, że supresja hepcydyny nie jest bezpośrednio regulowana przez HIF-1. lub HIF-2a, ale zależy od zwiększonej aktywności erytropoetycznej (91, 92). W związku z tym dokładny mechanizm, dzięki któremu niedotlenienie tłumi ekspresję hepcydyny, pozostaje do ustalenia. Opracowanie testów do ilościowej oceny hepcydyny Kilka grup ustanowiło testy do pomiaru stężenia hepcydyny w osoczu ze względu na jej znaczenie w homeostazie żelaza i dystrybucji żelaza w organizmie. Nienormalnie niskie poziomy hepcydyny przyczyniają się do patologicznej akumulacji żelaza w HH, jak również w nieskutecznej erytropoezie, czego przykładem jest a-talasemia. Wysokie poziomy hepcydyny wskazują na ACD i IRIDA. Oznaczenia spektrometrii mas opierają się na identyfikacji 25. Aminokwasowej postaci hepcydyny w osoczu (93. 97). Ta forma hepcydyny wiąże się z FPN1 i jest skierowana przeciwko FPN1 na degradację w lizosomie (5). Porównania między poziomami mRNA hepcydyny i poziomami przetworzonej postaci hepcydyny 25 aminokwasów powinny być w stanie rozstrzygnąć, czy przetwarzanie hepcydyny jest kontrolowane. Ponadto opracowano testy ELISA z użyciem podwójnych lub pojedynczych przeciwciał specyficznych dla hepcydyny (93, 95, 98. 100). W krytycznym badaniu porównującym poziomy hepcydyny przez spektrometrię masową z pomiarami za pomocą testu ELISA, Kroot et al. odkryli ścisłą korelację między poziomami hepcydyny mierzonymi za pomocą obu technik. ELISA najdokładniej mierzyła niskie poziomy hepcydyny, a spektrometria masowa najdokładniej mierzyła aktywną postać hepcydyny (93). Testy na obecność hepcydyny są obiecującymi metodami diagnozowania różnych postaci anemii, takich jak IDA i ACD (101). Dyskryminacja między IDA, ACD i ACD / IDA jest trudna przy użyciu obecnych technik (102)
[patrz też: kuchnia niemiecka prezentacja, ziemniaki pieczone przepis, leczenie uzależnienia od hazardu ]
[przypisy: cukrzycowa choroba nerek, pogotowie stomatologiczne gdańsk nfz, aldemed zielona góra dermatolog ]