Regulacja żelaza przez hepcydynę ad 6

Rozróżnienie między ACD i ACD / IDA jest ważne, ponieważ IDA może być leczona suplementacją żelaza w diecie. Wstępne badania przeprowadzone przez dwie grupy wskazują na hepcydynę i hemoglobinę komórkową w retikulocytach można wykorzystać do rozróżnienia między IDA, ACD i ACD / IDA (101, 103). Konieczne są dalsze badania i klinicznie zatwierdzone testy na obecność hepcydyny z wyższą czułością i dokładnością w celu ustalenia, czy takie podejście będzie bardziej użyteczne w rozróżnianiu między ACD i ACD / IDA. Potencjalne cele terapeutyczne w regulacji hepcydyny Hepcydyna jest głównym celem regulacji homeostazy żelaza w organizmie ze względu na jej swoistość w wiązaniu FPN1 i brak innych funkcji biologicznych oprócz słabej aktywności podobnej do defensyny. Przeciążenie żelazem obserwowane w HH jest spowodowane nieodpowiednio niskim poziomem hepcydyny (Tabela 1). Krótki peptyd lipofilowy, nazywany minihepcydyną (PR65), zaprojektowano tak, aby naśladował hepcy- dynę i, w przeciwieństwie do hepcydyny, można go podawać doustnie. Związek ten został przetestowany na mysich modelach przeciążenia żelazem i zmniejszył retencję żelaza i obniżył poziom żelaza i wątroby (dane 104, 105 i Tabela 2). Minihepcydyny mają możliwość polepszenia HH, który charakteryzuje się niskim poziomem hepcydyny. Odwrotnie, antagoniści hepcydyny mogą być użyteczni w leczeniu białaczek, które wynikają z wysokiego poziomu hepcydyny (106). Przeciwciało przeciw hepcydzie, opracowane w celu blokowania wiązania się hepcydyny z FPN1, zwiększało klirens hepcydyny u małp i obniżało poziomy hepcydyny (107). Spiegelmery (aptamery lustrzane) skierowane na hepcydynę zmniejszały zależną od hepcydyny zależność Fpn1 w linii komórkowej makrofagów myszy (108). Tabela Choroby genetyczne obejmujące nieprawidłowe poziomy hepcydyny Tabela 2 Cele molekularne stosowane do regulowania ekspresji hepcydyny Regulacja poziomów hepcydyny w celu kontrolowania przeciążenia żelazem skupiała się głównie na zmniejszeniu obciążenia żelazem w a-talasemezie. Nadekspresja hepcydyny w mysim modelu a-talasemia intermedialna nie tylko zapobiegała przeładowaniu żelazem, ale także poprawiała anemię (74). Modulacja szlaków hepcydyny u myszy. -Taalassemicznych poprzez wstrzykiwanie Tf zwiększała ekspresję hepcydyny, obniżała poziomy EPO w surowicy i poprawiała anemię (109). Regulacja w dół TMPRSS6 przy użyciu strategii RNAi lub antysensownych oligonukleotydów drugiej generacji (ASO) w mysich modelach Hfe HH i a-talasemia intermedialna indukowała ekspresję hepcydyny i zmniejszała ładowanie żelaza w tkankach w obu modelach. Ponadto niedokrwistość u myszy Hbb (th3 / +) uległa poprawie z podwyższoną erytropoezą i przeżywalnością rbc (110, 111). Modulacja szlaku sygnałowego BMP została wykorzystana do regulacji ekspresji hepcydyny. Rozpuszczalną postać HJV (HJV.Fc) użyto do konkurowania z endogenną, związaną z komórką postacią HJV, w celu hamowania ekspresji hepcydyny u myszy (27) lub u szczurów (112). Wstrzyknięcie BMP6 zwiększyło sygnałowanie BMP i ekspresję hepcydyny u myszy. Niestety, zastrzyki BMP6 spowodowały zwapnienia otrzewnej (113). Dodatkowo, ostatnie badania wskazały, że szlak sygnałowy BMP może być obiecującym celem w leczeniu ACD. Podawanie LDN-193189 (inhibitora receptora BMP typu I) lub ALK3-Fc (rozpuszczalna postać ALK3) zapobiegało wzrostowi ekspresji hepcydyny, zmniejszeniu poziomu żelaza w surowicy i pojawieniu się niedokrwistości mikrocytowej u myszy wywołanej zapaleniem z zastosowaniem IL-6 lub terpentyny (114). Heparynę stosowano do zmniejszania poziomów hepcydyny przez szlak sygnalizacji BMP. Kombinacja wyników in vitro, badań mysich in vivo i ograniczonego badania na ludziach wskazała, że heparyna zmniejsza ekspresję hepcydyny prawdopodobnie poprzez wiązanie z BMP6 w celu zmniejszenia sygnalizacji za pośrednictwem BMP (115). Zmiana sygnalizacji BMP może nie być idealnym sposobem na stopniową zmianę sygnalizacji hepcydyny, ponieważ sygnalizacja BMP zmienia wiele innych szlaków metabolicznych w organizmie. Szlak STAT3 jest kolejnym celem do modulowania ekspresji hepcydyny. Inhibitor fosforylacji STAT3 był zdolny do hamowania ekspresji hepcydyny u myszy i mógł być potencjalnym kandydatem do leczenia niedokrwistości związanej z wysokimi poziomami hepcydyny (116, 117). Podobnie, przeciwciało przeciw receptorowi IL-6 zastosowano do zmniejszenia stężenia hepcydyny u pacjentów z chorobą Castlemana, charakteryzujących się wysokimi poziomami IL-6 (118, 119). Obniżenie poziomu stanu zapalnego i hepcydyny podczas aktywnych zakażeń może potencjalnie zwiększyć proliferację patogennego organizmu, dostarczając mu więcej żelaza. Podsumowując, szybki postęp w zrozumieniu, w jaki sposób hepcydyna kontroluje homeostazę żelaza oraz intensywne badania dotyczące zmiany poziomów hepcydyny, obiecują nowe terapie w przyszłości w przypadku chorób zaostrzonych przez przeciążenie żelazem lub wyczerpanie żelaza. Podziękowania Ta praca została wsparta przez NIH dotacje DK054488 (do CA. Enns), DK072166 (do CA Enns) i DK080765 (do AS Zhang) oraz Collins Medical Trust (do NN Zhao). Chcielibyśmy podziękować recenzentom za staranne przeczytanie manuskryptu. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2013; 123 (6): 2337. 2343. doi: 10.1172 / JCI67225.
[patrz też: pogotowie stomatologiczne gdańsk, frytki z piekarnika kalorie, laboratorium elbląg ul nowowiejska ]
[podobne: nadciśnienie tętnicze profilaktyka, pogotowie stomatologiczne gdańsk, dieta dukana faza uderzeniowa ]