Regulacja żelaza przez hepcydynę ad

U myszy zaburzenie specyficzne dla wątroby SMAD4 lub receptorów BMP ALK2 lub ALK3 znacznie zmniejszyło ekspresję hepcydyny, powodując przeładowanie żelazem (15, 19). BMP6. Co najmniej 20 BMP ulega ekspresji u ssaków. W badaniach in vitro ujawniono, że BMP2, -4, -5, -6, -7 i -9 mogą silnie indukować przekazywanie sygnału przez BMP i znacząco zwiększać ekspresję hepcydyny w izolowanych hepatocytach (11, 20, 21). Jednakże, globalne zakłócenie Bmp6 u myszy zmniejszyło ekspresję hepcydyny i spowodowało poważne przeładowanie żelazem (10, 11), co wskazuje, że BMP6 odgrywa kluczową rolę w utrzymywaniu homeostazy żelaza, której nie można zrównoważyć innymi BMP. Znaczenie BMP6 w regulacji ekspresji hepcydyny jest najprawdopodobniej spowodowane jego podwyższeniem przez żelazo w wątrobie (22-25). Ekspresję BMP6 wykrywa się głównie w nieparodzinkowych komórkach wątroby, zwłaszcza w sinusoidalnych komórkach śródbłonka, które są w bliskim kontakcie z krążeniem (26). Zatem komórki niepłaskowe w wątrobie prawdopodobnie odgrywają ważną rolę w homeostazie żelaza, działając jako źródło BMP6 do modulowania ekspresji wątrobowej hepcydyny (Figura 1A). Jednak mechanizm, według którego poziomy żelaza w wątrobie regulują BMP6, pozostaje jeszcze określony. Hepatic HJV jest niezbędnym korektorem BMP. HJV (znany również jako hemochromatoza typu 2a [HFE2A]) jest białkiem błonowym połączonym glikozylofosfatydylinoizolem (przyłączonym przez GPI). W wątrobie HJV ulega ekspresji wyłącznie w hepatocytach (16, 26) i działa jako koreceptor dla BMP6 do indukowania ekspresji hepcydyny przez szlak przekazywania sygnałów BMP (11, 20, 27), przypuszczalnie przez zastosowanie ActRIIA w połączeniu z ALK2 lub ALK3 (28). Homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje HJV u ludzi znacznie zmniejszają ekspresję hepcydyny i powodują hemochromatozę młodzieńczą (29, 30), jedną z najpoważniejszych postaci zaburzeń związanych z przeładowaniem żelazem. W Hjv. /. u myszy, ekspresja hepcydyny była niska pomimo zwiększonej ekspresji BMP6 w wątrobie (25), co wskazuje na istotną rolę HJV w regulacji hepcydyny w BMP6. Wzrost ekspresji BMP6 w wątrobie u tych myszy wynika z dużego przeciążenia żelazem. HJV także oddziałuje z neogeniną (31). Neogenina jest powszechnie wyrażanym białkiem błonowym (32). Niedobór neogeniny u myszy z mutacją neogeninową znosił ekspresję hepcydyny i powodował silne przeciążenie żelazem, które jest nie do odróżnienia od tego w Hjv. /. myszy (16). Chociaż te zmutowane myszy zmarły kilka tygodni po urodzeniu, obserwacje te sugerują potencjalną rolę neogeniny dla prawidłowego funkcjonowania HJV. HJV ulega również ekspresji w mięśniach szkieletowych i sercu. W mysiej linii komórkowej mioblastów C2C12, związany z błoną HJV może zostać uwolniony z komórek po rozszczepieniu przez powszechnie wyrażoną furynę, konwertazę probiałkową (33,34). Rozszczepiony rozpuszczalny HJV jest wykrywalny w surowicy, a jego poziom w krążeniu wzrasta po ostrym niedoborze żelaza (35, 36). Rozpuszczalny HJV, który pierwotnie sugerowano, aby pochodzić z mięśni, wiąże BMP6 i wiele innych BMP (11, 20, 37). Rozpuszczalny HJV jest zaangażowany w hamowanie ekspresji hepcydyny, działając jako przynętę, aby konkurować z wątrobowym HJV dla BMP6 (11, 27). Nowsze badania na temat myszy warunkowych z nokautem wskazały, że tylko wątrobowa HJV jest konieczna do homeostazy żelaza (38, 39). Jednak wyniki te nie wykluczają możliwości, że rozpuszczalny HJV działa jako supresor ekspresji hepcydyny. Regulacja hepcydyny przez HFE i TfR2. HFE oddziałuje z TfR2 (40, 41) i oba są w przeważającej części eksprymowane w hepatocytach (42). Dziedziczna hemochromatoza (HH), najczęstsza postać choroby przeciążeniowej żelazem, najczęściej jest spowodowana mutacją C282Y w HFE, ale może również pochodzić z mutacji w TfR2 (17). Pomimo podwyższonej ekspresji BMP6 w wątrobie w Hfe / T2 lub Tfr2a / r. myszy, przeciążenie żelazem jest związane z atenuowaną sygnalizacją BMP i zmniejszoną ekspresją hepcydyny (43, 44). Wyniki te sugerują, że HFE i TfR2 nie regulują bezpośrednio ekspresji BMP6. Biorąc pod uwagę, że Hfe. /. i Tfr2. /. myszy mają niższy poziom hepcydyny w odniesieniu do stopnia obciążenia żelazem, wyniki te również wskazują, że wysoka ekspresja BMP6 nie może całkowicie kompensować braku HFE lub TfR2. Mechanizm, dzięki któremu HFE i TfR2 regulują ekspresję hepcydyny, nadal budzi kontrowersje. Jedno z badań wskazało, że HFE i TfR2 działają jako kompleks ułatwiający ekspresję hepcydyny przez ten sam szlak, w którym HFE jest czynnikiem ograniczającym (40). Rozbicie Hfe lub Tfr2 u myszy osłabiło sygnalizację BMP (43, 44). Inne badania wykazały, że rozerwanie zarówno Hfe, jak i Tfr2 u myszy powoduje nawet niższą ekspresję hepcydyny i cięższe przeładowanie żelazem wątrobowym niż inaktywację pojedynczego genu, co oznacza, że Hfe i Tfr2 regulują ekspresję hepcydyny przez odrębne szlaki (45, 46).
[przypisy: laboratorium elbląg ul nowowiejska, nietolerancja laktozy badania, chemioterapia adjuwantowa ]
[przypisy: chirurgia stomatologiczna gdańsk, cykl miesiączkowy kalkulator, wojewódzka przychodnia stomatologiczna ]