Regulacja żelaza przez hepcydynę cd

Niedawne badanie in vitro sugeruje, że zarówno HFE, jak i TfR2 wiążą HJV (47). W połączeniu z ustaleniami, że przeniesiona przez żelazo transferyna (Tf) stabilizuje TfR2 poprzez przekierowanie go do ścieżki recyklingu (48), postawiliśmy hipotezę, że HFE i TfR2 regulują ekspresję hepcydyny przez ich interakcję z HJV. W warunkach wysokiego nasycenia Tf kombinacja zmniejszonego oddziaływania HFE-TfR1 i zwiększonej stabilności TfR2 stabilizowałaby połączenie HFE i TfR2 z HJV. W związku z tym kompleks ułatwiłby indukowaną przez HJV ekspresję hepcydyny (Figura 1A). Odwrotnie, w czasie niedoboru żelaza zmniejszy się nasycenie Tf. Interakcja między HFE i TfR1 wzrośnie, poziomy TfR2 spadną ze względu na szybszy obrót, a związek HFE i TfR2 z HJV zmniejszy się, prowadząc do obniżenia ekspresji hepcydyny (Figura 1B). Hipotezę tę należy przetestować in vivo. MT2 jest kluczowym supresorem ekspresji hepcydyny. MT2 jest błonową proteazą serynową, która ulega ekspresji głównie w wątrobie (49). Mutacje MT2 u ludzi lub brak MT2 u myszy skutkuje zwiększoną ekspresją hepcydyny i oporną na żelazo niedokrwistością z niedoboru żelaza (IRIDA) (12. 14). Zatem MT2 jest kluczowym negatywnym regulatorem ekspresji hepcydyny. MT2 oddziałuje z HJV, który jest jedynym znanym substratem MT2, i oba są wyrażane w hepatocytach. MT2 prawdopodobnie tłumi ekspresję hepcydyny przez uwalnianie HJV z hepatocytów, tym samym znosząc zdolność HJV do działania jako koreceptor BMP (50). Niedokrwistość z niedoboru żelaza (IDA) wynikająca z mutacji w MT2 zależy od obecności funkcjonalnego BMP6, co oznacza, że MT2 wpływa na szlak sygnalizacyjny BMP (51). MT2 także oddziałuje z neogeniną i tworzy trzeciorzędowy kompleks zarówno z neogeniną, jak i HJV. Badania nad transfekowanymi komórkami wykazały, że kompleks neogeniny MT2 ułatwia cięcie HJV za pomocą MT2 (52). Ponadto ostatnie badania sugerują MT2 jako genetyczny modyfikator fenotypu hemochromatozy HFE (53, 54). W Hfe. /. u myszy, heterozygotyczna utrata Tmprss6 zmniejszonego ogólnoustrojowego nadmiaru żelaza i homozygotyczna utrata powodowały układowy niedobór żelaza i podwyższoną ekspresję wątrobowej hepcydyny (53). U pacjentów z homozygotyczną mutacją C282Y w genie HFE, polimorfizm A736V MT2 był ujemnie związany z penetracją i kliniczną ekspresją HH (54). Badania nad regulacją ekspresji MT2 w odpowiedzi na poziom żelaza w organizmie właśnie się pojawiają, a niektóre wyniki są sprzeczne. U szczurów ostry niedobór żelaza zwiększał poziom białka MT2, ale nie wywierał wpływu na ekspresję jego komunikatu (26). Oczekuje się, że zwiększone MT2 tłumi ekspresję hepcydyny przez odszczepianie HJV błony komórkowej w hepatocytach (Figura 1B). Inne grupy donoszą, że transkrypcja genu kodującego MT2, TMPRSS6, może być regulowana w górę przez BMP6 poprzez szlak sygnałowy BMP (55) lub przez niedotlenienie poprzez oba HIF-1. i HIF-2. (56, 57). Ponadto, ostatnie badania wykazały, że inhibitor aktywatora wzrostu czynnika hepatocytów typu 2 (HAI-2) może tworzyć kompleks z MT2 w celu zahamowania aktywności enzymatycznej MT2, co pośrednio wpływa na ekspresję wątrobowej hepatydyny (58). Pomimo tych ważnych obserwacji, dokładny mechanizm regulacji ekspresji MT2 przez żelazo pozostaje do wyjaśnienia. Hepcydyna i niedokrwistość chorób przewlekłych Niedokrwistość chorób przewlekłych (ACD) jest zwykle związana z zaburzeniami prowadzącymi do przewlekłej aktywacji immunologicznej. Te zaburzenia obejmują między innymi przewlekłą chorobę nerek, przewlekłe zakażenie, cukrzycę, ciężki uraz, reumatoidalne zapalenie stawów, chorobę Crohna i raka (59, 60). Pacjenci z ACD mają niskie stężenie żelaza w osoczu i wysycenie Tf, pomimo normalnych lub podwyższonych zapasów żelaza w organizmie (61). Mechanizm leżący u podstaw tej zaburzonej równowagi żelaza obejmuje hepcydynę. Zarówno ostre jak i przewlekłe bodźce zapalne wywołują ekspresję hepcydyny. IL-6 lub LPS indukowały ekspresję hepcydyny w ludzkich hepatocytach (62, 63). W hepatocytach myszy ekspresja hepcydyny była indukowana przez IL-6, IL-1 p, i IL-ip. (64). Badania in vivo podkreślają rolę IL-6 w promowaniu ekspresji hepcydyny w odpowiedzi na zapalenie. Indukcję hepcydyny, a następnie hipoferemii obserwowano u myszy typu dzikiego, które traktowano terpentyną jako modelem zapalenia, ale nie u myszy z nokautem IL-6. pod tym samym leczeniem (62), co sugeruje, że zwiększenie aktywności hepcydyny podczas stanu zapalnego jest pośredniczy przez IL-6. W badaniu mierzącym odpowiedź hepcydyny na IL-6 u ludzi, ochotnikom podawano infuzję rekombinowaną IL-6. IL-6 stymulował wydalanie hepcydyny w moczu i wywoływał hipoferemię, wykazując podobną reakcję u myszy (62)
[podobne: cykl miesiączkowy kalkulator, zdrowe jedzenie przepisy, chirurgiczne leczenie otyłości ]
[patrz też: przychodnia langiewicza rzeszów, frytki z piekarnika kalorie, kuchnia niemiecka prezentacja ]