Regulacja żelaza przez hepcydynę czesc 4

Sygnał indukcji wątrobowej hepcydyny przez bodźce zapalne opiera się na stymulacji szlaku JAK2 / STAT3 (65. 67). W odpowiedzi na bodziec zapalny podwyższony poziom IL-6 wiąże się z jego receptorem komórkowym, który aktywuje JAK2 w celu fosforylacji STAT3. Aktywowany STAT3 przemieszcza się do jądra i indukuje ekspresję hepcydyny przez wiązanie z elementem odpowiedzi STAT3 w promotorze hepcydyny (Figura 1C). Niedokrwistość wynika z obniżenia poziomu FPN1, co zmniejsza wypływ żelaza z obu enterocytów i makrofagów do krążenia, a tym samym zmniejsza dostępne żelazo na erytropoezę (5). Specyficzne dla wątroby nokautowanie Smad4 powoduje stępioną odpowiedź hepcydyny po podaniu IL-6, co oznacza, że nienaruszona droga przekazywania sygnału BMP / SMAD jest konieczna do podwyższenia poziomu aktywności hepcydyny przez szlak zapalny (19). Blokowanie sygnalizacji BMP hamuje indukowaną IL-6a ekspresję hepcydyny w komórkach HepG2 (27). Konsekwentnie, ostatnie badania wskazują, że zapalenie także indukuje wątrobową ekspresję aktywiny B, cytokiny TGF-a. nadrodzina, która zwiększa ekspresję hepcydyny przez aktywację szlaku sygnałowego BMP, prawdopodobnie poprzez receptor BMP typu I (68). Regulacja hepcydyny i żelaza w a-talasemii Regulacja żelaza przez hepcydynę ma szczególne znaczenie kliniczne w niedokrwistości z obciążeniem żelazem, która występuje w a-talasemii, zaburzeniu wywołanym przez aberracje w ekspresji hemoglobiny. więzy. Kiedy niedokrwistość występuje przy obciążeniu żelazem, współistnieją z sobą dwa przeciwne sygnały regulacyjne hepcydyny: niedokrwistość związana z nieskuteczną erytropoezą, która hamuje i ładowanie żelaza jest stymulujące. A -Thalassemia stanowi jedną z najczęstszych dziedzicznych postaci przewlekłej niedokrwistości. Najważniejszym objawem klinicznym P-talasemii jest mikrocytia, co sugeruje dominujący negatywny wpływ regulatora erytroidalnego (69). Niedokrwistość w. -Talasemii jest przypisywana hemolizy śródszpikowej, zwiększonemu zniszczeniu istniejących rbcs i skróceniu przeżycia rbc. Jednak główną przyczyną zachorowalności i umieralności w a-tych salseasach jest przeciążenie żelazem, przy kardiomiopatii indukowanej żelazem, która jest główną przyczyną śmierci w zależnej od transfuzji talasemii (70). Osoby z A-talasemii wymagają transfuzji krwi co dwa do pięciu tygodni, aby podtrzymać życie. Ilość ładunku żelaza u tych pacjentów zależy głównie od objętości przetoczonej krwi, a także od nieskutecznej erytropoezy. Podczas interwałów transfuzji poziomy hemoglobiny stopniowo spadają i wzrasta nieefektywna erytropoeza. Zwiększona aktywność erytropoetyczna zmniejsza hepcydynę i zwiększa wchłanianie żelaza, zaostrzając przeciążenie żelazem (71). W przeciwieństwie do tego, ludzie z. -Talasemią intermedialną nie są zależni od terapii transfuzjami. Ich przeciążenie żelazem jest wynikiem zwiększonego wchłaniania żelaza z jelita cienkiego z powodu nieskutecznej erytropoezy. Absorbują od trzech do czterech razy więcej żelaza niż osoby zdrowe i mają wysokie stężenie żelaza w osoczu i niski poziom hepcydyny (72, 73). Mysi model a-talasemia intermedia (th3 / +) ma podobny fenotyp (74, 75). Te myszy są heterozygotyczne pod względem mutacji zarówno w genach. Mniejszych jak i. Głównych. Stwierdzenie, że nieskuteczna erytropoeza może zastąpić sygnały żelaza, sugeruje istnienie sygnału erytropoetycznego, który hamuje ekspresję hepcydyny. Aktywność erytropoetyczna tłumi ekspresję hepcydyny Żelazowy metabolizm i erytropoeza są ze sobą nierozerwalnie połączone. Erytrocyty wymagają włączenia żelaza do grupy hemowej, aby przenosić tlen. Bez odpowiedniego żelaza dojrzewanie erytrocytów jest upośledzone, co prowadzi do niedokrwistości niedokrwistości mikrocytarnej. Większość żelaza do erytropoezy pochodzi z katabolizmu starzejących się rbcs przez makrofagi w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, ze skuteczną erytropoezą równoważącą utratę dojrzałych komórek krwi. Ekspresja hepcydyny jest obniżona przez bodźce erytropoetyczne, takie jak niedokrwistość, niedotlenienie i podawanie syntetycznej erytropoetyny (EPO) (76, 77). Fizjologicznie, zwiększona ogólnoustrojowa erytropoeza jest główną adaptacją do niedotlenienia. Zmniejszony poziom tlenu w tkankach jest odczuwany głównie przez nerki, co skutkuje zwiększoną produkcją EPO, kluczowego regulatora erytropoezy (78). EPO wiąże się z receptorami EPO na powierzchni erytroidalnych komórek progenitorowych (79), gdzie zapobiega ich apoptozie i indukuje proliferację i różnicowanie do rbcs (80, 81). U myszy stymulacja erytropoezy przez EPO, puszczanie krwi lub fenylohydrazyna hamuje ekspresję hepcydyny, co wskazuje, że obniżenie poziomu hepcydyny wiąże się ze zwiększoną aktywnością erytropoetyczną i prawdopodobnie wymaga wydzielania przypuszczalnego regulatora erytroidalnego (82).
[podobne: przychodnia langiewicza rzeszów, cykl miesiączkowy kalkulator, akademia medyczna gdańsk stomatologia ]
[więcej w: wojewódzka przychodnia stomatologiczna gdańsk, ortodonta gdańsk nfz, akademia medyczna gdańsk stomatologia ]