Regulacja żelaza przez hepcydynę

Hepcydyna jest kluczowym hormonem, który bierze udział w kontroli homeostazy żelaza w organizmie. Fizjologicznie hepcydyna jest kontrolowana przez zapasy żelaza, stany zapalne, niedotlenienie i erytropoezę. Regulacja ekspresji hepcydyny przez żelazo jest złożonym procesem wymagającym koordynacji wielu białek, w tym hemowawiny, białka morfogenetycznego kości 6 (BMP6), dziedzicznego białka hemochromatozowego, receptora 2 transferryny, matriptazy-2, neogeniny, receptorów BMP i transferyny. Nieprawidłowa regulacja działania hepcydyny występuje w wielu stanach chorobowych, takich jak niedokrwistość chorób przewlekłych, oporna na żelazo niedokrwistość z niedoboru żelaza, rak, dziedziczna hemochromatoza i nieskuteczna erytropoeza, taka jak a-talasemia. Zatem regulacja hepcydyny jest przedmiotem zainteresowania w celu polepszenia szkodliwych skutków niedoboru żelaza lub przeciążenia. Odkrycie i funkcja hepcydyny w homeostazie żelaza Hepcydyna jest kluczowym hormonem peptydowym, który reguluje homeostazę żelaza w akordach. Hepcydynę początkowo scharakteryzowano jako peptyd przeciwdrobnoustrojowy w badaniu opartym na spektrometrii masowej dla peptydów podobnych do defensyny bogatych w cysteinę we krwi (1) i w moczu (2). Jednak obie grupy wykazały, że hepcydyna wykazuje jedynie słabą aktywność przeciwdrobnoustrojową. Ponadto, w przeciwieństwie do defensyn, które różnią się sekwencją między gatunkami, hepcydyna jest wysoce konserwowana u danio pręgowanego dla ludzi. Krótko po opisaniu hepcydyny, badania subtraktywnej hybrydyzacji porównujące wątroby myszy normalnych i przeładowanych żelazem ustanowiły związek między ładunkiem żelaza i zwiększonym mRNA hepcydyny (3, 4). Podstawowy wgląd w rolę hepcydyny w homeostazie żelaza nastąpił w 2004 r. Wraz z odkryciem, że hepcydyna działa w celu obniżenia poziomu żelaza we krwi poprzez wiązanie i regulację w dół transportera żelaza, ferroportyny (FPN1) (5). FPN1 jest jedynym znanym transporterem odpowiedzialnym za wypływ żelaza z komórek. Obniżenie poziomu FPN1 przez hepcydynę w makrofagach śledzionowych i wątrobowych zmniejsza zdolność makrofagów do eksportu odzyskanego żelaza z starzejących się rbcs, które stanowią główne źródło żelaza w osoczu. Ponadto wysokie stężenie hepcydyny we krwi zmniejsza transport żelaza z komórek nabłonka jelit, co dodatkowo ogranicza żelazo we krwi. Kontrola ekspresji hepcydyny Hepcydyna jest syntetyzowana, przetwarzana do postaci aktywnej i wydzielana głównie przez hepatocyty (6, 7). Ekspresja hepcydyny zachodzi za pośrednictwem białek morfogenetycznych kości (BMP) i ścieżek sygnalizacyjnych JAK2 / STAT3 (Figura 1). W warunkach niepatologicznych poziomy żelaza w organizmie zwiększają ekspresję hepcydyny. Chociaż podstawowe mechanizmy są słabo poznane, ostatnie badania udokumentowały zasadnicze role hemocyveliny (HJV), dziedzicznego białka hemochromatozowego (HFE), receptora 2 transferyny (TfR2) i matriptazy-2 (MT2, kodowanego przez gen TMPRSS6) w proces regulacji hepcydyny u ludzi i modeli zwierzęcych, jak również receptorów BMP6, neogeniny i BMP (ActRIIA / ALK2 / ALK3) w modelach zwierzęcych (8. 17). Figura Modele do kontroli ekspresji hepcydyny przez żelazo. Skuteczna ekspresja hepcydyny w hepatocytach wymaga nienaruszonego szlaku sygnałowego BMP, HJV, neogeniny, TfR2, HFE i BMP6. (A) W warunkach wysokiego żelaza, zwiększone obciążenie Tf żelazem stabilizuje TfR2, zakłóca interakcję HFE-TfR1 i indukuje wydzielanie BMP6 z niemiąższowych komórek wątroby, co ułatwia tworzenie kompleksu składającego się z receptora BMP / BMP6 / HJV / neogenina / TfR2 / HFE do indukowania ekspresji hepcydyny. (B) Niskie warunki żelaza zwiększają MT2, co indukuje rozszczepienie wątrobowej HJV. Zmniejszenie saturacji Tf w krążeniu destabilizuje białko TfR2 i ułatwia interakcję HFE-TfR1. Niski poziom żelaza w wątrobie zmniejsza wydzielanie BMP6 z komórek niemiąższowych, w konsekwencji stępiając sygnalizację BMP i obniżając ekspresję hepcydyny. (C) Zapalenie indukuje ekspresję IL-6 i aktywiny B w wątrobie, która aktywuje transkrypcję hepcydyny przez szlak STAT3 / JAK2 i szlak sygnałowy BMP, odpowiednio. Nienaruszona sygnalizacja BMP jest niezbędna do ekspresji hepcydyny. Kanoniczna droga sygnałowa BMP jest inicjowana po związaniu BMP z kompleksem receptora BMP na powierzchni komórki, który aktywuje kinazę receptorową w celu fosforylacji białek cytoplazmatycznych SMAD1, SMAD5 i SMAD8. Te fosforylowane regulowane receptory SMAD tworzą następnie kompleksy czynników transkrypcyjnych z SMAD4, składające się z regulowanych receptorem SMAD i SMAD4, które przemieszczają się do jądra, aby zaindukować transkrypcję genów docelowych, takich jak hepcydyna (18)
[patrz też: leczenie uzależnienia od hazardu, cykl miesiączkowy kalkulator, nadciśnienie tętnicze profilaktyka ]
[patrz też: poliklinika gdańsk, chemioterapia adjuwantowa, laboratorium elbląg ul nowowiejska ]