Różnicowanie progenitorów w wątrobie: kwestia lokalnego wyboru ad 5

Huppert i współpracownicy wykazali, że domena wewnątrzkomórkowa Notch1 musi działać w sposób zależny od dawki, pokazując, że nadmierna ekspresja regionu wewnątrzkomórkowego Notch1 podczas rozwoju powoduje hiperasorozową sieć żółciową, przypuszczalnie kosztem dojrzałego miąższu (62). Podczas gdy rola Notch w rozwoju jest wysoce stereotypowa, a jej efekt jest wspólny dla różnych gatunków, rola sygnalizacji Wnt / a-kateniny w rozwijającej się wątrobie jest skomplikowana i złożona. Wnt odgrywa krytyczną rolę nie tylko w ekspansji pąka wątroby (63. 65), ale także w tworzeniu ostatecznych hepatoblastów (66), proliferacji żółci (67) i dojrzewania hepatocytów (68, 69). W związku z tym wyjaśnienie czasowego i przestrzennego działania kanonicznej ścieżki Wnt jest złożone. Początkowe badania transgeniczne, które dotyczyły aktywacji szlaku sygnałowego Wnt / a-katenina przez embrionalną utratę polipowatości gruczolakowatej (APC), krytycznego regulatora stabilności .-kateniny, wykazały, że ta kaskada sygnalizacyjna była wymagana do ekspansji płodowych hepatoblastów (66). ). Ponadto obecność konstytutywnie aktywowanej a-kateniny powodowała hipotrofię rozwijającej się wątroby z zaburzonym różnicowaniem hepatoblastów występującym w zarodkowym dniu E11.5 i powodowała późną śmiertelność w macicy w E16.5-E18.5 (66). Dane te jednak kontrastują z danymi z grupy Monga (70). Tan i in. wykazali, że embrionalna delecja genu kodującego (3-keteninę pod kontrolą transgenu FoxA3-Cre (wyrażana przez E9.5) powoduje niepowodzenie rozwoju wątroby poprzez zmniejszone różnicowanie hepatocytów, zwiększoną apoptozę hepatoblastów i zmniejszoną proliferację hepatoblastów (70) . Fenotyp w zarodkach jest realizowany tylko w E12, w czasie podobnym do zarodków zmutowanych APC. Dane te razem wskazują nie tylko, że sygnalizacja Wnt ma kluczowe znaczenie dla hepatogenezy płodowej, ale także, że w normalnym rozwoju modulacja tego szlaku musi być doskonale zsynchronizowana dla prawidłowego rozwoju wątroby. Co ciekawe, w wątrobie poporodowej aktywacja kanonicznego szlaku sygnałowego Wnt jest wymagana do ekspansji hepatocytów i jest odpowiedzialna za ekspansję wątroby. Selektywna poporodowa utrata (3-kateniny skutkuje zmniejszeniem wielkości narządu, i jako taka sugeruje konserwatywny wynik funkcjonalny tych szlaków sygnałowych podczas rozwoju i dojrzewania (71). Intrygujące jest to, że cele a-kateniny, takie jak czynnik wiążący czynnik limfatyczny i Myc, są bezpośrednio odpowiedzialne (w połączeniu z czynnikami transkrypcyjnymi wzbogaconymi w wątrobę) do modelowania rozwijającej się wątroby i są krytyczne dla prawidłowej podziału metabolicznego (68). Mechanizmy różnicowania podczas regeneracji dorosłych Podczas gdy mechanizmy opisu linii w trakcie ontogenezy wątrobowej są coraz lepiej rozumiane, wskazówki, dzięki którym HPC w wątrobie dorosłej są określone w różnych liniach komórkowych, nie są dobrze opisane in situ. Jednak w kilku badaniach przyjrzano się mechanizmowi różnicowania HPC in vivo. Receptor HGF c-Met jest niezbędny do dojrzewania HPC do hepatocytów, a do niedawna było to wszystko, co wiadomo o potencjalnych mechanizmach, dzięki którym HPC stały się hepatocytami (72). Niedawno pojawiły się dowody pochodzenia linii, które wykazały, że zahamowanie sygnalizacji lamininowej za pomocą iloprostu, syntetycznego analogu prostacykliny PGI2, w HPC podczas regeneracji powoduje przedwczesne różnicowanie HPC w hepatocytach (7), powtarzając poprzednią pracę opisową badającą lamininę w Odpowiedź HPC (73, 74). Zidentyfikowaliśmy ponowne ustanowienie stanu embrionalnego w regeneracji; Notch i Wnt są wymagane do różnicowania HPC, a ich wzajemne oddziaływanie jest niezbędne do właściwego wyznaczenia zależności wątrobowo-komórkowej od żółciowej (33). Podczas aktywacji HPC w chorobach dróg żółciowych myszy i ludzi, HPC wyrażają odpowiednio receptory Notch1 lub Notch2; są one aktywowane przez interakcję z postrzępionym 1. U myszy, okołonrotne fibroblasty, które otaczają regenerujące się przewody żółciowe, eksprymują ten ligand i wydają się rekapitulować pod pewnymi względami portalową mezenchymę, która została opracowana (33, 75). Ten stan wysoki Notch wydaje się wyznaczać domyślną ścieżkę rozwoju HPC do cholangiocytów i krytycznie ten szlak jest hamowany podczas regeneracji hepatocytów przez ligazę ubikwityny Numb. W HPC poddanych różnicowaniu hepatocytów transkrypcja Numb jest aktywowana przez a-kateninę i jako taka stanowi kluczowy węzeł, w którym szlaki Notch i Wnt mogą wchodzić w interakcje, aby umożliwić specyfikację linii.
[patrz też: laboratorium elbląg ul nowowiejska, chemioterapia adjuwantowa, nadciśnienie tętnicze profilaktyka ]
[więcej w: palenie papierosów a karmienie piersią, kolposkopia szyjki macicy, wojewódzka przychodnia stomatologiczna w gdańsku ]