Różnicowanie progenitorów w wątrobie: kwestia lokalnego wyboru ad 6

W ostatnich latach makrofagi zostały opisane jako źródło Wnt, często w raku, chociaż niektóre badania regeneracyjne opisują również Wnt (Wnt) pochodzący z makrofagów (76, 77). Ablacja makrofagów podczas regeneracji hepatocytów usunęła bodziec, aby HPC stały się hepatocytami; zamiast tego różnicowali się w cholangiocyty i tworzyli struktury dróg żółciowych. Wyniki te zostały również potwierdzone w niezależnych badaniach, w których makrofagi zostały zubożone w wątrobie (78). Warto zauważyć, że fagocytoza resztek hepatocytów sprzyjała głębokiej regulacji Wnt w makrofagach, zapewniając krytyczne powiązanie między śmiercią hepatocytów a losem HPC, co umożliwia skoordynowaną i odpowiednią odnowę tkankową. Ponadto model ten zapewnia mechanizm łączący miejscowe uszkodzenie tkanki i wzory zapalne określonych chorób z dodatkowymi i wewnątrzkomórkowymi kontrolami sygnalizacyjnymi, które regulują losy HPC. Klinicznie, w kontekście ciężkiego uszkodzenia wątroby, któremu towarzyszy niepowodzenie regeneracji hepatocytów, aw konsekwencji funkcjonalne zmniejszenie masy miąższu, następuje znaczna reakcja przewodowa, która prawdopodobnie reprezentuje odpowiedź regeneracyjną, która jest. Zbyt żółcią. (79, 80). W takich sytuacjach promowanie hepatocytowego różnicowania progenitorów może stanowić uzasadniony przyszły cel dla leków i małych cząsteczek. Rzeczywiście, poprzez genetyczną ekspresję stabilizowanego Wnt u progenitorów myszy myszy, stwierdziliśmy, że HPC można namnażać in vivo do losu hepatocytów, a nie do dróg żółciowych (33). Paralele w raku Niezwykle intrygująca praca u myszy sugeruje, że nadmierna aktywacja szlaku sygnalizacji Notch (poprzez ektopową ekspresję wewnątrzkomórkowej domeny Notch1 w hepatocytach in vivo) może transróżnicować te dojrzałe komórki do rakowych cholangiocytów (81, 82). Zjawisko to w oczywisty sposób odpowiada omówionym wcześniej mechanizmom rozwoju dróg żółciowych, polegającym na tym, że represja fenotypu hepatocytów i promowanie fenotypu dróg żółciowych mogą określać komórki w kierunku fenotypu cholangiocytów. W tych mysich modelach raka, deregulacja Notch wyraźnie powoduje propagację fenotypu naiwnego, który jest rakotwórczy. Podobnie, deregulacja Wnt bierze udział w rozwoju raka wątrobowokomórkowego (83). Raki te występują najczęściej w kontekście przewlekłego uszkodzenia i regeneracji wątroby, a pojawiające się dowody sugerują, że równoległe szlaki sygnalizacyjne łączące rozwój, regenerację i nowotwór mogą umożliwić nowe sposoby leczenia w celu promowania zdrowej regeneracji wątroby i hamowania powstawania raka wątroby. Wnioski i perspektywy Niewątpliwie aktywacja i ewolucja HPC podczas choroby jest jedną z wielu patogennych faz analogicznych do początku choroby w innych tkankach dorosłych. W tym modelu aktywowana jest rezydująca (i jeszcze zidentyfikowana) wątrobowa komórka macierzysta, co prowadzi do puli wzmacniającej tranzyt, znanej jako HPC. Komórki te ulegają następnie szybkiemu podziałowi i ekspansji, prawdopodobnie napędzanym przez sygnały zapalne, głównie TWEAK. Te HPC ewoluują w mikrośrodowisku bogatym w lamininę, co jest niezbędne, aby ułatwić ich ekspansję i utrzymać naiwność. W stanie ustalonym, po ustaleniu niszy, HPC podlegają wielu klasycznym kaskadom sygnalizacyjnym zależnym od kontekstu (choroby). Jeśli HPC są narażone na sygnalizację Notch podczas przebywania w niszy, tworzą cholangiocyty i utrzymują wokół siebie błonę podstawną bogatą w lamininę. Gdy HPC opuszczają osłonę lamininy, komórki te są eksponowane na wiele ligandów z ich lokalnego środowiska, takich jak Wnt lub HGF pochodzących z makrofagów, które działają poprzez c-Met ulegający ekspresji przez HPC i inicjują aktywację kaskady sygnałowej pro-hepatocytów i skutkują różnicowanie HPC w hepatocyty (Figura 2). Ryc. 2HPC są zaangażowane w złożone mikrośrodowisko i podlegają wielu sygnałom. Regenerację w wątrobie można ogólnie scharakteryzować na regenerację wątrobowokomórkową lub żółciową. W poprzednim kontekście komórki progenitorowe napromieniowują z traktów portalu, w których są otoczone warstwą laminatu, co ułatwia ich ekspansję. Po wyjściu z niszy lamininy, komórki te podlegają różnym wskazaniom, takim jak Wnt i HGF, które aktywują kaskadę transkrypcyjną pro-hepatocytów w HPC. W regeneracji żółciowej HPC pojawiają się w podobny sposób, ale pozostają w ECL lamininy, w której fibroblasty mogą wpływać na ich dojrzewanie poprzez aktywację szlaku sygnałowego Notch. Ta ścieżka wpływa na aktywację HNF6 / HNF1. sieć transkrypcyjna w celu prawidłowego określenia cholangiocytów. Regeneracja w wątrobie jest niewątpliwie ważnym celem klinicznym Możliwość wpływania na HPC w celu proliferacji i regulowania ich różnicowania może ostatecznie prowadzić do ekscytujących nowych metod leczenia przewlekłych chorób wątroby. Do niedawna badania nad HPC poruszały się powoli w porównaniu z badaniami innych układów narządów, takich jak jelito, krew i skóra. Trudności identyfikujące HPC in vivo, ograniczone narzędzia dostępne do zidentyfikowania ich celów oraz trudności w hodowli bardzo czystych populacji zdolnych do modelowania sytuacji in vivo zostały przynajmniej częściowo przezwyciężone, co sprawia, że teraźniejszość jest najlepszym momentem do postępu w tej dziedzinie. Podziękowania Autorzy dziękują organizacji Cancer Research UK (CRUK), Wellcome Trust, Medical Research Council (MRC) i Sir Jules Thorn Trust za finansowanie. Autorzy dziękują także Robertowi Walkerowi za jego komentarze do rękopisu. Otrzymano wsparcie finansowe od Sir Jules Thorn Trust, MRC, CRUK, Wellcome Trust i Scottish Enterprise. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2013; 123 (5): 1867. 1873. doi: 10,1172 / JCI66026.
[przypisy: dieta dukana faza uderzeniowa, właściwości sody oczyszczonej, poliklinika gdańsk ]
[przypisy: poliklinika gdańsk, chemioterapia adjuwantowa, laboratorium elbląg ul nowowiejska ]