Różnicowanie progenitorów w wątrobie: kwestia lokalnego wyboru czesc 4

Intrygujące, różnicowanie tych fibroblastów jest częściowo mediowane przez epigenetyczną regulację PPAR, choć niewiele jest dowodów na to, które sygnały mogłyby ułatwić MET. Czy te badania na myszach rzucają światło na ludzką kondycję. Alison i współpracownicy wykorzystali niezdolność komórki do naprawy mutacji w mitochondrialnym DNA, aby zapytać, czy ludzkie wątroby mają takich progenitorów (8,45). Identyfikując komórki, w których mitochondria mają mutację COX, grupa ta opisała płaty nabłonka w wątrobie, w których zmutowano mitochondria, a gdy były przypadkowe, dyskretne obszary plastra były analizowane, mutacja mitochondrialna była stała w całej próbce. Wynik ten sugeruje, że mutacja COX przenoszona w tych mitochondriach powstała ze wspólnego przodka komórek w obrębie plastra. Oczywiście nie musi to oznaczać komórki progenitorowej, ale jeśli oba hepatocyty i cholangiocyty mogłyby zostać zidentyfikowane z tą samą mutacją mitochondrialną, byłoby to przekonującym dowodem na to, że w dojrzałej wątrobie ludzkiej oba kluczowe typy nabłonka mogą pochodzić ze wspólnego prekursora . Inspiracja z rozwoju: wzór wątrobowy podczas ontogenezy Podczas rozwoju, embrionalne komórki progenitorowe (hepatoblasty) muszą podejmować decyzje dotyczące linii, podobne do dorosłych HPC i tworzyć żółte drzewo i hepatocyty. Gdy z prymitywnej endodermy utworzy się wątek wątrobowy, nastąpi rozdzielenie linii nabłonka; jest określona populacja hepatoblastów sąsiadujących z portalem mesenchyme i tworzy płytkę przewodową (46). Proces ten wymaga zróżnicowania hepatoblastów w przewodach żółciowych i represji fenotypu przewodowego w rozwijających się hepatocytach (47. 49), podsumowanych na Figurze 1. Odsłonięcie przewodu żółciowego od reszty miąższu następuje wcześnie w rozwoju i jest inicjowane przez asymetrię płytki kanałowej, w której w komórkach E-kadheryno-dodatnich HNF4. i Sox9 są asymetrycznie wyrażane odpowiednio na powierzchniach miąższowych i portalowych. Ta asymetria płytki przewodowej jest zwiększona przez odkładanie lamininy po stronie wlotowej domniemanego przewodu żółciowego, podczas gdy represja fenotypu żółciowego w stronie miąższu płytki kanałowej jest prowadzona przez TGF-a. sygnalizacja, przypuszczalnie poprzez TGF-yR2 (47). Ta asymetria regulacyjna ma kluczowe znaczenie, choć nie dla propagacji fenotypu żółciowego. Podobnie jak w wątrobach nokautowych Sox9, występuje niewielka zmiana w ekspresji HNF1 (3, HNF6 i homeobox o ekspresji hematopoetycznej (HEX), ale raczej występuje brak represji w postaci hepatocytów. Bez represji Sox9 C / EBPa, podczas badania zarodkowego nie udaje się rozwiązać płytki z przewodami. Rysunek Rozwój twórcy obejmuje wiele etapów specyfikacji i różnicowania. (A) Podczas rozwoju wątroby pępowina jest określona z pozostałej części endodermy przez ekspresję Wnt z mezodermy serca. HSC, komórki gwiaździste wątroby. (B) Po określeniu endodermy dojrzewają do hepatoblastów płodowych, które są zdolne do zróżnicowania biliniowania do hepatocytów i cholangiocytów. (C) Przestrzenna niejednorodność w rozwijającej się wątrobie skutkuje określeniem płytki przewodowej poprzez aktywację szlaku sygnałowego Notch, w bliskim sąsiedztwie tego, co ostatecznie stanie się traktem portalu. (D) Po określeniu, płytka kanałowa jest wzorowana, a strona sąsiadująca z portalem mesenchyme ściśle łączy się z lamininą i wyraża wysokie poziomy Sox9, podczas gdy strona sąsiadująca z rozwijającym się miąższem wyraża CGP-. pośredniczone przez TGF. do hepatocytów strefy 1. Krytycznym parametrem dla określenia linii rozwojowej dorosłego układu żółciowego jest szlak sygnałowy Notch (50). Podczas opracowywania ta kaskada sygnalizacyjna jest krytycznie związana z tworzeniem cholangiocytów, a także w dojrzewaniu i terminalnym wzorcowaniu się żółciowego drzewa w wielu gatunkach (51-53). W normalnie rozwijającej się wątrobie, Notch2 jest aktywowany w przypuszczalnych cholangiocytach przez postrzępiony 1, który jest wyrażany przez portalową mezenchymę (54). W tym kontekście HNF6 / HNF1. kaskada sygnalizacyjna jest aktywowana jako bezpośredni wynik oddziaływania wewnątrzkomórkowej domeny Notch z promotorem HNF6 (55, 56). Sygnalizacja utraty Notch w rozwoju dróg żółciowych u myszy, poprzez genetyczną ablację strzępiastej lub haplosufficiency Notch2, prowadzi do zmniejszenia rozwoju dróg żółciowych i braku wzoru na drzewo żółciowe (57. 60). Zespół ludzkiej choroby wrodzonej Alagille, który jest spowodowany przez mutacje w komponentach szlaku Notch, charakteryzuje się niedoborem dróg żółciowych z niewydolnością prawidłowego rozdzielenia płytki kanałowej podczas rozwoju; ten fenotyp można również zaobserwować u dorosłych myszy, które trzymają prążkowanego mutanta, w którym Notch jest nieprawidłowo aktywowany (61)
[patrz też: leczenie uzależnienia od hazardu, cykl miesiączkowy kalkulator, dieta dukana faza uderzeniowa ]
[hasła pokrewne: pogotowie stomatologiczne gdańsk, dieta dukana faza uderzeniowa, implanty dąbrowa górnicza ]