Różnicowanie progenitorów w wątrobie: kwestia lokalnego wyboru

Wątroba jest złożonym narządem, który wymaga wielu decyzji o przeznaczeniu komórki na rozwój i homeostazę przez całe życie. W najwcześniejszych fazach organogenezy, wątroba nabywa oddzielną linię od trzustki i jelita, a następnie pączek wątroby musi odpowiednio różnicować się, tworząc hepatocyty metaboliczne i cholangiocyty dla prawidłowej fizjologii wątroby. Ponadto przez całe życie wątroba jest bombardowana chemicznymi i patologicznymi wyzwiskami, które wymagają aktywacji i prawidłowego różnicowania dorosłych komórek progenitorowych. Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie kompleksowych relacji między sygnalizatorami, które umożliwiają realizację ściśle regulowanych procesów. Wprowadzenie Komórki progenitorowe mają wysoce regulowane mechanizmy regulujące proliferację i różnicowanie w celu uzyskania dokładnej naprawy tkanek. W wielu układach narządów dobrze opisana jest hierarchia komórek macierzystych, tranzytowych komórek progenitorowych i zróżnicowanych dojrzałych komórek, w tym szlaków sygnałowych, które definiują te etapy (1. 4), chociaż wiele pozostaje do scharakteryzowania dla tej hierarchii w wątrobie . Dorosła wątroba ma imponującą zdolność regeneracji, a klasyczne eksperymenty na szczurach po częściowej hepatektomii wykazały, że wątroba może odrastać do pierwotnej wielkości w ciągu dziesięciu dni. Zdolność ta jest wykorzystywana w scenariuszach klinicznych, w których stosuje się częściową hepatektomię do resekcji nowotworów wątroby, oraz w transplantacji żywych dawców, w której część wątroby pobiera się od dawcy i przeszczepia do biorcy, przy czym obie pozostałości odrastają do funkcjonalnej masy wątroby. . Ta regeneracja zachodzi poprzez podział dojrzałych komórek nabłonka (hepatocytów i cholangiocytów) w wątrobie, które opuszczają normalny mitotycznie spokojny stan, nazywany G0, i wchodzą w cykl komórkowy i mitozy. Podczas przewlekłego uszkodzenia wątroby to normalnie skuteczne odnowienie z dojrzałych komórek nabłonkowych staje się upośledzone. W wielu chorobach wątroby, takich jak przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby (5) i bezalkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (6), hepatocyty starzeją się i nie są w stanie skutecznie regenerować miąższu. W tym scenariuszu wątrobowe komórki progenitorowe (HPC) ulegają aktywacji i są wystarczające do regeneracji nabłonka dróg żółciowych i komórek wątrobowych (7, 8). Biologia HPC jest mniej badana w porównaniu z analogicznymi komórkami progenitorowymi w innych dorosłych tkankach, a markery określające populację macierzystą i populację wzmacniającą tranzyt nie są jasno określone (9. 11). Podczas gdy domniemane dorosłe komórki macierzyste wątroby są często uważane za znajdujące się w kanałach Heringa, położonych w końcowych odnogach drzewa żółciowego, wiele linii ostatnich prac sugeruje, że komórka macierzysta zatrzymująca znacznik może istnieć w całej sieci żółciowej (12; 13), a nawet we wspólnym przewodzie żółciowym (14, 15). Jeden model zakłada, że te domniemane komórki macierzyste mogą być różnie aktywowane w różnych schematach chorobowych i mogą mieć różne moce różnicowania w zależności od ich lokalizacji, choć idea ta nie została jeszcze formalnie rozwiązana. Wiadomo, że ta domniemana komórka macierzysta prowadzi do powiększenia tranzytu populacji HPC. Mechanizmy HPC są coraz częściej badane i zidentyfikowano szeroką grupę czynników, które mogą aktywować proliferację HPC (16, 17). Aby przywrócić funkcję uszkodzonej wątrobie, te dwustopniowe HPC muszą różnicować się na hepatocyty, kluczowe komórki metaboliczne wątroby i cholangiocyty, które wyścielają żółć i transportują żółć do jelita. Mechanizm różnicowania HPC do tych dwóch kluczowych typów nabłonka jest słabo zdefiniowany, ale ostatnie postępy w transgenicznej technologii myszy i zdolność do manipulowania HPC in vitro i in vivo wykazały, że los HPC zależy nie tylko od tego, które kaskady sygnalizacyjne są aktywowane w ramach HPC, ale także w kontekście choroby, w której rozwijają się HPC. Rozbudowa HPC jest procesem wieloczynnikowym. HPC są fakultatywne i nie aktywowane w zdrowej wątrobie. Indukcja proliferacji HPC ma kluczowe znaczenie dla wytworzenia wystarczającej liczby komórek wzmacniających tranzyt, które mogą następnie różnicować się w dojrzałe nabłonki wątroby. Wiele szlaków sygnałowych zostało zidentyfikowanych jako mitogenne dla HPC (dla kompleksowego przeglądu patrz odnośnik 18). TGF-. jest silnym mitogenem związanym z odpowiedzią zapalną, która jest w stanie działać w sposób zróżnicowany na TGF-a R2 ulegający ekspresji przez hepatocyty i HPC poprzez zmienną glikozylację TGF-a. receptor (19). Proliferacja hepatocytów jest ograniczona przez TGF-y, chociaż HPC z glikozylowanym TGF-aR nie są tłumione przez TGF-a. i może proliferować w środowisku zapalnym
[podobne: chirurgiczne leczenie otyłości, cukrzycowa choroba nerek, implanty dąbrowa górnicza ]
[podobne: frytki z piekarnika kalorie, kuchnia niemiecka prezentacja, wojewódzka przychodnia stomatologiczna gdańsk ]