Wirusowe białko, które selektywnie obniża poziom ICAM-1 i B7-2 i moduluje kostymulację komórek T

Mechanizm herpeswirusa Kaposiego związany z mięsakiem (związany z KS) (KSHV) jest czynnikiem limfotropowym B związanym z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi związanymi z AIDS i KS. My i inni wcześniej zidentyfikowaliśmy dwa geny wirusowe, K3 i K5, które kodują białka retikulum endoplazmatycznego, które obniżają poziom powierzchniowych łańcuchów MHC-I przez wzmocnienie ich endocytozy. W tym miejscu zbadaliśmy zdolność tych białek do wpływania na rozmieszczenie innych białek powierzchniowych gospodarza związanych z rozpoznawaniem i aktywacją układu odpornościowego. Podajemy, że ekspresja K5, ale nie K3 w komórkach BJAB dramatycznie redukuje ekspresję powierzchni ICAM-1 i B7-2; Wyrażenie B7-1 pozostaje nienaruszone. Ta indukowana przez K5 redukcja może zostać odwrócona przez koekspresję dominującego negatywnego mutanta dynaminy, co wskazuje, że utrata powierzchniowej ekspresji ICAM i B7-2 jest spowodowana ich wzmocnioną endocytozą. Ta regulacja w dół jest istotna pod względem funkcjonalnym, ponieważ komórki B transfekowane K5 wykazują znaczne upośledzenie zdolności do indukowania aktywacji komórek T. K5 jest zatem pierwszym przykładem modulatora wirusowego tworzenia synaps immunologicznych i kostymulacji komórek T. Proponujemy, że jego ekspresja zmniejsza odpowiedzi limfocytów T na komórki B zakażone KSHV we wczesnej fazie infekcji, zmniejszając przez to przeciwwirusowe uwalnianie cytokin i wytwarzanie sygnałów stymulacji do generowania CTL. Wprowadzenie Generowanie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej jest złożonym procesem, który wymaga zaangażowania komórek T za pomocą profesjonalnych komórek prezentujących antygen (APC), w tym komórek dendrytycznych, makrofagów i limfocytów B. Kluczowym etapem w tym procesie jest aktywacja komórki T, w której pośredniczy receptor antygenowy komórek T (TCR) z antygenowymi peptydami prezentowanymi przez cząsteczki MHC na APC (1). Wymagane jest stałe zaangażowanie TCR w celu wygenerowania pełnego repertuaru odpowiedzi komórek T, w tym transdukcji sygnału, generowania cytokin i proliferacji komórek (2, 3). Chociaż oddziaływanie TCR-peptyd-MHC zapewnia wymaganą specyficzność dla takich reakcji, to nie wystarcza do zapewnienia trwałego zaangażowania potrzebnego do skutecznej aktywacji. Po pierwsze, ta interakcja ma zazwyczaj niewielkie powinowactwo, a liczba kompleksów antygenowych na powierzchni APC może być niska (4. 8). Po drugie, obecność obfitych i sporej ilości glikoprotein (np. Mucyny CD43 i CD45) na powierzchniach komórek stwarza dodatkowe bariery dla skutecznego kontaktu komórka-komórka (9, 10). Wreszcie istnieją silne dowody na to, że sygnalizacja z receptora TCR jest niewystarczająca do aktywacji limfocytów T (2); sygnały kostymulujące są wymagane od receptorów dodatkowych, w szczególności CD28, poprzez oddziaływanie z ich ligandami B7-1 i B7-2 na powierzchni APC (11. 15). Interakcja LFA-1 ze swoim ligandem ICAM-1 jest również dobrze znana jako ważny uczestnik aktywacji komórek T (16. 18), obniżania stężenia antygenu wymaganego do stymulacji i promowania bardziej długotrwałej sygnalizacji z TCR. Odpowiednio, APC eksprymujące zarówno izoformy ICAM-1 i B7 wykazują zwiększoną stymulację proliferacji komórek T i wydzielanie IL-2 (19. 21). Opisane zdarzenia rozpoznawania i sygnalizacji są obecnie znane jako realizowane przez dynamiczną strukturę znaną jako immunologiczna synapsa, która jest montowana na styku komórki T-APC (22. 24). Dynamika tego procesu montażu zaczyna być rozumiana. Oprócz rozpoznawania TCR-MHC, cząsteczki adhezyjne na APC, w szczególności ICAM-1, kontaktują się z ich ligandami (dla ICAM-1, LFA-1) na komórce T i promują przyleganie powierzchni komórek. To inicjuje aktywny proces reorganizacji cytoszkieletu i błony, który kończy się generacją uporządkowanej struktury, w której centralny rdzeń niosący partnerów TCR-MHC jest otoczony przez kompleksy ICAM / LFA (25-27). Ta rearanżacja rekrutuje się jednocześnie do wyspecjalizowanych synaptycznych lipidowych mikrodomenek (trat) z towarzyszącymi związanymi z nimi składnikami sygnałowymi (kinazy, białka adaptacyjne). Wynik netto to struktura zaprojektowana do gromadzenia i koncentracji wszystkich składników potrzebnych do skutecznej aktywacji komórek T. Podstawową funkcją adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej jest obrona przed egzogennymi patogenami. Wirusy. a w szczególności herpeswirusy. z kolei rozwinęły opracowane strategie unikania takich reakcji (28). Większość z nich obraca się wokół regulacji w dół powierzchniowego MHC-I, pozwalając im uniknąć rozpoznania cytotoksycznego limfocytu T (CTL) (29. 32). Niedawno, my (33) i inni (34, 35) zidentyfikowali dwa nowe białka, które pośredniczą w regulacji w dół MHC-1 w kaposiowatym mięsaku powiązanym z wirusem opryszczki (KSHV) (zwanym także ludzkim herpeswirusem-8). KSHV jest limfotropowym herpeswirusem; zakażenie tym czynnikiem jest silnie związane zarówno z mięsakiem Kaposiego, jak i kilkoma zespołami limfoproliferacyjnymi związanymi z AIDS: pierwotnym chłoniakiem wysiękowym (PEL) i wieloogniskową chorobą Castlemana (36)
[hasła pokrewne: nietolerancja laktozy badania, jakie produkty zawierają węglowodany, palenie papierosów a karmienie piersią ]
[hasła pokrewne: palenie papierosów a karmienie piersią, kolposkopia szyjki macicy, wojewódzka przychodnia stomatologiczna w gdańsku ]