Wspólne i unikalne mechanizmy regulują zwłóknienie w różnych chorobach fibroproliferacyjnych czesc 4

Chociaż etiologia SSc jest nieznana, sugeruje się infekcje wirusowe, a infekcje wywołane przez człowieka wywołują wytwarzanie autoprzeciwciał i czynnika wzrostu tkanki łącznej (CTGF), z których oba mogą promować aktywację fibroblastów (20, 24). Mogą być również zaangażowane limfocyty B, poprzez wytwarzanie autoprzeciwciał lub przez wydzielanie IL-6, znanego czynnika wzrostu fibroblastów (25). Jeszcze inne badania dowodzą, że biorą udział cytokiny Th2 (26). Dlatego sygnały parakrynne pochodzące z aktywowanych limfocytów, jak również mechanizmy autokrynne w fibroblastach, mogą współpracować w celu promowania i utrzymania fenotypu fibroblastów SSc. Ponieważ niewłaściwa aktywacja fibroblastów jest centralnym mechanizmem chorobotwórczym w wielu zaburzeniach zwłóknieniowych, w tym SSc (8, 20), Varga i Abraham podkreślają, że w celu zidentyfikowania nowych celów terapeutycznych, musimy lepiej zrozumieć mechanizmy, które regulują transformację komórek mezenchymalnych do aktywowanych miofibroblastów (18 ). Rola ANG II i TGF-a Jak omówiono w recenzji Bradforda Berka i jego kolegów, rola TGF-As zaobserwowano również w przebudowie ECM w nadciśnieniowej chorobie serca (27). Dyskutują, w jaki sposób utrzymujące się nadciśnienie powoduje strukturalne i funkcjonalne zmiany w sercu, które prowadzą do postępującej dysfunkcji rozkurczowej i skurczowej. Twierdzą, że ANG II, wytwarzany miejscowo przez aktywowane makrofagi i miofibroblasty, podwyższa ekspresję TGF-pi, co prowadzi do okoostronnego zwłóknienia i bliznowacenia w sercu. Berk i jego koledzy omawiają również, w jaki sposób zmiany strukturalne w ECM wpływają na sygnalizację komórkową, szczególnie w miocytach, prowadząc do hipertrofii i dysfunkcji lewej komory. Chociaż wszystkie główne składniki układu renina-angiotensyna-aldosteron mogą wykazywać działanie profibrotyczne, ANG II wydaje się być dominującym hormonem odpowiedzialnym za zwłóknienie serca w nadciśnieniowej chorobie serca (28). ANG II wywiera działanie bezpośrednio przez stymulowanie wytwarzania TGF-pi i przez wywoływanie proliferacji i różnicowania fibroblastów w miofibroblastach wydzielających kolagen (29). Oprócz wpływu na wydzielanie TGF-ai i aktywację, ANG II bezpośrednio wzmacnia sygnalizację TGF-pi poprzez zwiększenie poziomów SMAD2 i zwiększenie translokacji jądrowej fosforylowanego SMAD3. Z kolei TGF-P1 może dodatkowo zwiększać wytwarzanie śródmiąższowych kolagenów, fibronektyny i proteoglikanów przez miofibroblasty serca (1). TGF-P1 także wyzwala własną produkcję przez miofibroblasty, tym samym ustanawiając autokrynny cykl różnicowania i aktywacji miofibroblastów. Nadekspresja TGF-pi w transgenicznych myszach powoduje przerost serca, charakteryzujący się zarówno zwłóknieniem śródmiąższowym, jak i przerostowym wzrostem miocytów sercowych (30). Pacjenci cierpiący na idiopatyczną kardiomiopatię przerostową i kardiomiopatię rozstrzeniową również mają podwyższone poziomy TGF-pi w mięśniu sercowym lewej komory (31). Dlatego też terapie ukierunkowane na układ renina-angiotensyna-aldosteron lub szlaki TGF-pi mogą dostarczyć skutecznych strategii spowalniających postęp zwłóknienia w nadciśnieniowej chorobie serca. Przebudowa ECM i odwracalność nietrwałego zwłóknienia Oprócz wskazania udziału HSCs w populacji miofibroblastów w zwłóknieniu wątroby, Iredale omawia powstający paradygmat, że zwłóknienie jest procesem odwracalnym (14). Zwłóknienie wątroby i marskość końcowa stanowią kluczowe patologiczne cechy wielu przewlekłych chorób wątroby (32, 33). Zwłóknienie wątroby może prowadzić do nadciśnienia wrotnego i niewydolności wątroby i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka wątroby (34). Chociaż zwłóknienie wątroby było kiedyś uważane za postępującą i nieodwracalną chorobę, dane z modeli zwierzęcych i badań na ludziach zaczęły kwestionować dogmat, że zwłóknienie jest nieodwracalne (35). Skuteczne eliminowanie HBV i HCV u osób przewlekle zakażonych często wiąże się z wyraźną regresją zwłóknienia, co dowodzi, że zwłóknienie wątroby człowieka jest co najmniej częściowo odwracalne (35). Podobne obserwacje odnotowano również u pacjentów ze schistosomatozą po leczeniu prazykwantelem, który eliminuje patogen wywołujący chorobę. a Schistosoma spp. (36). Pozostaje jednak kwestią kontrowersyjną, czy zaawansowane zwłóknienie można odwrócić do poziomu, w którym przywracana jest prawidłowa architektura wątroby. Istnieją istotne dowody eksperymentalne, że jeśli marskość jest wystarczająco zaawansowana, odwrócenie nie jest już możliwe. W swojej recenzji, Iredale omawia szczegółowo, w jaki sposób zwłóknienie wątroby jest regulowane przez dynamiczne interakcje między MMP i ich inhibitorami, TIMP. Zwłóknienie występuje, gdy równowaga pomiędzy TIMP i MMP przewyższa TIMP, podczas gdy rozdzielczość wiąże się ze zmniejszonym wyrażeniem TIMP
[przypisy: frytki z piekarnika kalorie, cukrzycowa choroba nerek, cykl miesiączkowy kalkulator ]
[hasła pokrewne: pogotowie stomatologiczne gdańsk nfz, aldemed zielona góra dermatolog, nadciśnienie tętnicze profilaktyka ]