Zespół Hyper-IgM typu 4 z wewnętrznym selektywnym niedoborem limfocytów B w rekombinacji z przełączaniem klasy Ig ad 6

Wczesny początek sugeruje dziedziczną chorobę. Dziedziczony przez X dziedziczenie może zostać wykluczone przez obserwowany stosunek płci. Autosomalny dominujący tryb dziedziczenia jest mało prawdopodobny, biorąc pod uwagę historię rodziny. Na autosomalny recesywny tryb dziedziczenia sugerują fakty, że jeden pacjent pochodził z rodziny spokrewnionej i że dotknęło to dwóch braci z rodziny niespokrewnionej. Nie można jednak wykluczyć, że HIGM4 jest chorobą wieloczynnikową, która obejmuje geny predyspozycji i / lub czynniki środowiskowe. Badania immunologiczne silnie sugerują, że HIGM4 jest zespołem, charakteryzującym się u wszystkich badanych pacjentów defektem CSR, ale normalnym generowaniem SHM z genów Ig. Dane te sugerują, w ostrym kontraście z niedoborem AID, istnienie defektów w specyficznym dla CSR kofaktorze dla AID. Hipoteza ta wydaje się jednak mało prawdopodobna. Defekt CSR obserwowany w HIGM4 występuje poniżej podwójnych nici DNA związanych z CSR, etap, który występuje tylko w obecności funkcjonalnego genu AID (N. Catalan i wsp., Manuskrypt przedłożony do publikacji) (18, 22, 23). Zatem związany z HIGM4 blok w CSR musi następować po funkcji AID. Jak AID wywołuje pęknięcia DNA jest kontrowersyjny. Ponieważ AID ma sekwencję homologiczną do enzymu edycyjnego RNA APOBEC-1, zaproponowano, że AID edytuje RNA, który koduje endonukleazę (12). Jednak najnowsze dane sugerują, że AIDS działa bezpośrednio na DNA, deaminując dC do reszty DU. dU jest następnie usuwany z DNA przez glikozylazę uracyl-DNA (UNG), prowadząc do pęknięć DNA (24. 26). Niszki, które występują na resztach dG lub dC znajdujących się w pobliżu na dwóch przeciwległych niciach DNA, mogą doprowadzić do DSB, które obserwujemy podczas CSR po zakończeniu przetwarzania końcowego (27). Niedobór UNG można zasugerować u pacjentów z HIGM4. Jednakże myszy z niedoborem UNG wykazują łagodny defekt CSR i normalną generację SHM charakteryzujących się skośnym wzorem przejścia na reszty dG i dC. Najwyraźniej tak nie jest w przypadku pacjentów HIGM4, którzy wykazują bardziej wyraźną wadę CSR i normalną generację SHM o normalnym wzorze. Niedobór UNG został wykluczony u wszystkich pacjentów poprzez sekwencjonowanie genów. Silniejszy argument daje obserwacja, że indukowane przez CSR komórki B HIGM4 podlegają prawidłowym DSB DNA, co sugeruje defekt znajdujący się poniżej tego etapu, prawdopodobnie w naprawie DNA. Wywołane przez AID pęknięcia DNA są konieczne zarówno w przypadku CSR, jak i SHM, ale stosowane procesy naprawy DNA różnią się (28). Maszyny do łączenia niehomologicznego (NHEJ), które są wymagane do naprawy DNA CSR, ale nie do naprawy DNA SHM (29. 31), są również wymagane do rekombinacji V (D) J receptorów komórek T i B (32). Dlatego wydaje się mało prawdopodobne, aby zaangażowane były czynniki NHEJ, ponieważ komórki T i B od pacjentów HIGM4 wykazują funkcjonalne receptory specyficzne dla antygenu. Ponieważ cząsteczki ze ścieżki naprawy niedopasowań, w szczególności Msh2, Mlh1 i Pms2, uczestniczą w CSR (33. 36), jest możliwe, że pacjenci HIGM4 niosą defekt w jednej lub kilku z tych cząsteczek. Jednak drastyczny defekt w CSR wraz z normalną częstotliwością i wzorem SHM w HIGM4 nie sprzyja zaangażowaniu tych cząsteczek w patogenezę choroby. Można zatem zaproponować, że jeden lub kilka innych niezdefiniowanych czynników biorących udział w procesie CSR jest wadliwych w HIGM4. Alternatywnie HIGM4 może wynikać z niedoboru czynnika wymaganego do przeżycia komó- rek B przełączanych. Podsumowując, ten nowy podmiot HIGM charakteryzuje się selektywnym defektem CSR, znajdującym się poniżej aktywności AID, przy normalnym generowaniu SHM. Dalsza analiza HIGM4 powinna dostarczyć nowych informacji na temat końcowych kroków CSR. Podziękowania Jesteśmy wdzięczni firmie Immunex (Seattle, Washington, USA) za uprzejme dostarczenie rekombinowanego rozpuszczalnego CD40L. Dziękujemy I. Tezcanowi i F. Ersoyowi (Ankara, Turcja) za opiekę nad pacjentami. Praca ta była wspierana przez stypendia INSERM, Stowarzyszenie de la Recherche Contre le Cancer (ARC), la Ligue Contre le Cancer, Europejską Wspólnotę Gospodarczą (umowa nr QLG1-CT-2001-01536- IMPAD), Louis Jeantet Fundacja i Węgierski Fundusz Badań Naukowych (grant nr OTKA 38095). P. Revy jest naukowcem z Centre National de Recherche Scientifique (Paryż, Francja). N. Kataloński jest obsługiwany przez L. ARC. Przypisy Patrz odnośny komentarz od strony 19. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Niestandardowe skróty: zespół hiper-IgM (HIGM); rekombinacja przełączająca klasy (CSR); Ligand CD40 (CD40L); rozpuszczalny CD40L (sCD40L); Transkrypt linii germinalnej genu IG (GLT); wywołana aktywacją deaminazy cytydyny (AID); hipermutacja somatyczna (SHM); dożylne Ig (IVIG); rekombinowana interleukina-4 (rIL-4); Transkryptu genu genu Ig (CT); Transkrypty funkcjonalne genu Ig (FT); reakcja za pośrednictwem ligacji (LM-PCR); jodek propidyny (PI); przerwa dwuniciowa (DSB); zmienić region. łańcuch ciężki (region S.); region zmienny łańcucha ciężkiego Ig (region VH); glikozyl uracyl-DNA
[podobne: przychodnia langiewicza rzeszów, dieta dukana faza uderzeniowa, przepis na dietetyczne ciasto ]
[więcej w: chirurgia stomatologiczna gdańsk, cykl miesiączkowy kalkulator, wojewódzka przychodnia stomatologiczna ]