Zespół Hyper-IgM typu 4 z wewnętrznym selektywnym niedoborem limfocytów B w rekombinacji z przełączaniem klasy Ig

Zespół Hyper-IgM (HIGM) jest heterogennym stanem charakteryzującym się upośledzoną rekombinacją przełączającą klasy Ig (CSR). Wady molekularne, które do tej pory były związane z tym zespołem. które wpływają na ligand CD40 w HIGM typu (HIGM1), CD40 w HIGM3 i indukowaną aktywacją dezynezę cytydyny (AID) w HIGM2. nie uwzględnia wszystkich przypadków. Zbadaliśmy charakterystykę kliniczną i immunologiczną 15 pacjentów z niezidentyfikowaną postacią HIGM. Chociaż objawy kliniczne były podobne do obserwowanych w HIGM2, u tych pacjentów występował nieznacznie łagodniejszy zespół HIGM z resztkową produkcją IgG. Stwierdziliśmy, że CSR komórek B był z natury upośledzony. Jednakże generowanie hipermutacji somatycznych obserwowano w regionie zmiennym genu łańcucha ciężkiego Ig, tak jak w limfocytach B kontrolnych. Badania in vitro wykazały, że defekt molekularny odpowiedzialny za tę nową jednostkę HIGM (HIGM4) występuje za aktywnością AID, ponieważ gen AID był indukowany normalnie, a podwójna nić DNA indukowana przez AID w przełączniku. region locus łańcucha ciężkiego Ig został wykryty podczas CSR jako normalny. Zatem HIGM4 jest prawdopodobnie konsekwencją wybiórczego defektu albo w specyficznym dla CSR czynniku naprawy DNA, albo w sygnałach przeżycia dostarczanych do przełączanych komórek B. Wprowadzenie Zespół hiper-IgM (HIGM) jest pierwotną chorobą niedoboru odporności, charakteryzującą się normalnym lub podwyższonym stężeniem IgM w surowicy związanym z niskim lub nieobecnym poziomem IgG, IgA i IgE w surowicy, co wskazuje na defekt w procesie rekombinacji z przełączaniem klasy (CSR) ( 1). Jest to stan heterogenny, ponieważ kilka defektów molekularnych powoduje HIGM. Postać sprzężona z X, HIGM typu (HIGM1), jest spowodowana przez mutacje w genie kodującym ligand CD40 (CD40L, CD154) (2. 5). Niedobór receptora CD40L (CD40) powoduje HIGM3 (6). CD40L ulega ekspresji na aktywowanych komórkach Th, a jego interakcja z CD40, która jest konstytutywnie eksprymowana na komórkach B, jest wymagana do różnicowania końca komórki B w centrach zarodkowych wtórnych narządów limfatycznych. CD40 ulega również ekspresji przez monocyty i komórki dendrytyczne, a interakcja CD40 / CD40L bierze udział w odpowiedziach komórek T (7). Pacjenci z niedoborem CD40L lub CD40 są zatem podatni na infekcje bakteryjne, podobnie jak pacjenci dotknięci innymi ciężkimi niedoborami komórek B, a także są podatni na niektóre infekcje oportunistyczne (8). Inna forma sprzężonego z X HIGM, związanego z anhydrotyczną dysplazją ektodermalną, jest spowodowana przez mutacje missense w genie kodującym niezbędny modulator NF-kB (NEMO lub IKKa), który jest wymagany, tak jak w kilku innych szlakach transdukcji, dla indukowana przez CD40 aktywacja czynnika transkrypcyjnego NF-kB (9, 10). W innych warunkach HIGM (11) znaleziono specyficzną wadę komórek AB, która powoduje podatność tylko na patogeny bakteryjne. Jeden podzbiór, charakteryzujący się autosomalną recesywną transmisją (HIGM2), jest związany z mutacjami w genie, który koduje indukowaną aktywacją dezaminazę cytydyny (AID), która jest selektywnie eksprymowana w komórkach B centrum rozrodczego (12). Wada AID prowadzi nie tylko do głęboko upośledzonego CSR, ale także do wadliwego generowania somatycznych hipermutacji (SHM) w genach regionu zmiennego Ig, co prowadzi do całkowitego defektu dojrzewania powinowactwa przeciwciał. To odkrycie, wraz z fenotypem HIGM AIDS. /. myszy, pomaga wyjaśnić mechanizm molekularny zaangażowany w wtórne przegrupowania genetyczne, które występują w komórkach B w centrach germinalnych (13). Niemniej jednak u części pacjentów dotkniętych postacią HIGM CD40L + CD40 + nie występują mutacje w genie AID. Ta nowa jednostka, HIGM4, jest tu opisana. Pacjenci z HIGM4 wykazują nieco łagodniejszy zespół HIGM niż pacjenci HIGM2. Jedną z różnic pomiędzy HIGM4 i HIGM2 jest to, że SHM są generowane normalnie w pierwszym, ale nie w drugim. Defekt molekularny, chociaż jeszcze nieokreślony, musi wystąpić poniżej zależnych od AID pęknięć DNA indukowanych przez CSR, które występują normalnie w komórkach B HIGM4 w regionie przełączającym locus łańcucha ciężkiego IgM. W związku z tym HIGM4 może być spowodowany przez specyficzną dla CSR nieprawidłowość naprawy DNA lub defekt w sygnałach przeżycia dla przełączanych komórek B. Metody Wybór pacjenta i zbieranie danych. W okresie od grudnia 1999 r. Do września 2002 r. Zwerbowaliśmy 103 pacjentów z HIGM z prawidłową ekspresją i sekwencją CD40L oraz prawidłową ekspresją CD40 i bez żadnych nieprawidłowości, co sugeruje anhidrotyczną dysplazję ektodermalną. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (34%) miało HIGM2 z mutacją genu AID. Próbki krwi obwodowej były dostępne tylko dla 38 z 64 pacjentów. Pacjenci z niską liczbą limfocytów B we krwi obwodowej (<1%) (n = 8), pacjenci z defektem aktywacji receptora CD40 i receptora B (n = 8) lub z towarzyszącym defektem aktywacji komórek T (n = 7) zostali wykluczeni z tego badania [hasła pokrewne: przychodnia langiewicza rzeszów, frytki z piekarnika kalorie, chemioterapia adjuwantowa ] [przypisy: ortodonta gdańsk nfz, akademia medyczna gdańsk stomatologia, cukrzycowa choroba nerek ]