Znaczenie ekspresji antygenu mniejszej zgodności tkankowej przez tkanki niehematopoetyczne w modelu choroby przeszczepu przeciwko gospodarzowi z udziałem komórek T CD4 + T ad 5

Przeżycie przeszczepionych biorców. Wyniki wyrażono jako przeżycie przeszczepionych realności; n = 5 dla B6 A [B6BBALB.B], a n = 4 dla B6 A [B6 A B6]. Dyskusja Stosując ponownie chimerowane BM [BALB.B. B6], wykazaliśmy znacząco zmniejszone wywoływanie GVHD za pośrednictwem limfocytów T B6 CD4 +, gdy miami BALB.B biorcy pochodzili wyłącznie z komórek przedziału hematopoetycznego. BALB.B APC mogą wychwytywać i przetwarzać białka źródłowe z martwych lub umierających komórek hematopoetycznych po śmiertelnym naświetlaniu i prezentować je jako ograniczone miHAs klasy IIC MHC. Ponadto mogło również wystąpić bezpośrednie obciążenie cytozolowymi miHAs klasy II MHC w celu prezentacji przez APB BALB.B, endogenna ścieżka, która została wykazana w innych systemach (21, 22). W obu przypadkach przedstawione tutaj dane sugerują, że wiele miHA wyrażanych przez same tkanki krwiotwórcze jest niewystarczające do prowadzenia w pełni rozwiniętej letalnej, zależnej od T CD4 + GVHD w modelu B6BBALB.B. Zaprezentowane tu obserwacje zgadzają się z wcześniejszymi badaniami z udziałem modelu B10.BR. CBA miHA-disparate GVHD, w którym pośredniczą komórki T CD8 +. Ekspresja biorcy CBA miHAs wyłącznie przez komórki przedziału krwiotwórczego w chimerach [CBA. B10.BR] znacząco zmniejszyła rozwój GVHD B8.B8 CD8 + z udziałem komórek T CD8 +. Ponadto Shlomchik i in. ostatnio wykorzystano chimery BM na wysokim poziomie napromieniania w szczepie z odmiennymi szczepami GHHD C3H.SWB6 z miG-CD8, i odkryli, że limfocyty T CD8 + C3H.SW nie były zdolne do pośredniczenia w chorobie w chimerach [C3H.SWB6]. Sugerowało to, że ani donorowa, ani gospodarzowa DC-prezentacja krzyżowa samych miHA nie odgrywała istotnej roli w patogenezie śmiertelnej GVHD za pośrednictwem CD8 (4). Jednak rola prezentacji krzyżowej może nadal zależeć od immunogenności antygenów prezentowanych w konkretnej kombinacji szczepów (23). Łącznie, obecne wyniki są w ostrym kontraście z pracą Teshimy i wsp., Którzy wykazali w modelu chimerycznym BMC klasy IIB odmiennego bm12a [B6B6.MHC II (3 / y) BM, że ekspresja alloantigenowa przez przedział krwiotwórczy sam był wystarczający do uzyskania letalnej GVHD (9). Oczywiście istnieją różnice w alogenicznej odpowiedzi limfocytów T skierowanej na barierę MHC w stosunku do miHA, przede wszystkim na udział znacznie wyższej alloreaktywnej częstotliwości prekursorów komórek T CD4 + w poprzedniej sytuacji (24, 25). W bm12 A B6 (9) i podobnych modelach (26-30), tak silna odpowiedź komórek T może szybko generować wysokie poziomy prozapalnych cytokin odpowiedzialnych za inicjowanie ostrego uszkodzenia tkanek we wczesnym okresie po HCT. Wczesne uszkodzenie nabłonka jelitowego pozwala na przeniesienie LPS do krążenia ogólnoustrojowego i tkanek obwodowych, z późniejszą aktywacją makrofagów i uwolnieniem wysokich poziomów IL-1 i TNF-a. (31, 32). Obie te zapalne cytokiny ustanowiły role w patogenezie letalnej GVHD (26, 30, 33. 37). Stwierdzenie, że ekspresja MHC klasy II przez niehematopoetyczne tkanki docelowe gospodarza w chimerze [B6BB.MHC IIA / P] nie było istotne dla kaskady zdarzeń zapalnych, które ostatecznie prowadzą do GVHD i letalności (9) sugerowały, że w modele, albo duże ilości samych cytokin układowych wystarczają do spowodowania ciężkiego uszkodzenia tkanki, albo rezydentne alogeniczne BN APC w tkankach są wystarczające do aktywowania naciekających komórek T do pośredniczenia w uszkodzeniu przez miejscową produkcję cytokin. W tym modelu allogeniczne APC B6 nadal będą w stanie przetwarzać i prezentować cząsteczki MHC klasy II z antygenami pochodzącymi z ich własnych białek, ale jeszcze bardziej z otaczających komórek niehematopoetycznych pochodzących z B6, które same nie mają ekspresji MHC klasy II . Tak więc, istnieje duża ilość prezentacji aloantigenów przez APC w tkankach docelowych dla reaktywacji efektorowych alloreaktywnych komórek Bm12 CD4 +. Oczekuje się, że stosunkowo znacznie zmniejszona alloreaktywna dawka CD4 + donora B6 donora zaangażowana w specyficzną odpowiedź na miHA BALB.B będzie skutkować niższym poziomem ekspansji limfocytów T w biorczym obwodzie limfatycznym (24, 25), zapewniając w ten sposób niższy poziom wczesnego uwalniania cytokin. Aktywacja komórek T przez miHA wyrażane w obrębie układu krwiotwórczego prawdopodobnie występuje w chimerach [BALB.B. B6] i jest uwidoczniona przez indukcję wczesnej, przejściowej odpowiedzi na kacheksję. Ogólnie rzecz biorąc, mniej agresywny charakter wczesnej odpowiedzi kierowanej przez miHA GVHD jest podkreślony przez porównanie 26-dniowego MST dla chimerycznych biorców 15 × 107 B6 komórek T CD4 + [BALB.B. BALB.B] ze 100% umieralnością obserwowano do dnia 5 po HCT u chimerycznych biorców [B6 | B6] komórek T 4 x 106 bm12, w Teshima i in.
[podobne: ziemniaki pieczone przepis, implanty dąbrowa górnicza, przychodnia langiewicza rzeszów ]
[więcej w: nadciśnienie tętnicze profilaktyka, pogotowie stomatologiczne gdańsk, dieta dukana faza uderzeniowa ]