Znaczenie ekspresji antygenu mniejszej zgodności tkankowej przez tkanki niehematopoetyczne w modelu choroby przeszczepu przeciwko gospodarzowi z udziałem komórek T CD4 + T

Nieznaczne antygeny zgodności tkankowej z ekspresją ograniczoną do biorcy krwiotwórczego przedziału reprezentują potencjalne cele immunologiczne w terapii przeszczepu przeciw białaczce. Pozostaje jednak niejasne, czy rozpoznanie przez komórki T dawców tych pochodzących z krwioobiegu mniejszych antygenów zgodności tkankowej wywoła znaczącą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Stosując ustalone chimery naświetlania szpiku kostnego w kombinacji wielu niezależnych antygenów zgodności tkankowej, C57BL / 6ABALB.B, badaliśmy występowanie letalnego GVHD za pośrednictwem limfocytów T CD4 + u myszy biorców eksprymujących tylko hematopoetycznie uzyskane alloantygeny. Nawet znaczące dawki komórek T CD4 + C57BL / 6 dawcy nie były w stanie wywołać letalnej GVHD po przeszczepieniu do chimerów [BALB.B. C57BL / 6]. Zamiast tego chimeryczne myszy wykazywały przejściową kacheksję ze zmniejszonym obrażeniem tkanki docelowej w czasie, odzwierciedlając wczesną, ograniczoną odpowiedź typu przeszczep przeciwko gospodarzowi. Z drugiej strony, znaczenie mniejszych antygenów zgodności tkankowej uzyskanych z tkanek niehematopoetycznych zostało wykazane przez odkrycie, że chimeryczne myszy [C57BL / 6BBALB.B] uległy C53BL / 6 GVHD za pośrednictwem limfocytów T CD4 +. Dane te sugerują, że ciężka ostra GVHD, w której pośredniczą komórki T CD4 + za pośrednictwem tej mniejszej bariery antygenowej zgodności tkankowej, zależy od ekspresji alloantygenów niehematopoetycznych zamiast hematopoetycznych dla maksymalnej infiltracji i urazu tkanki docelowej. Wprowadzenie Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) jest zagrażającym życiu powikłaniem alogenicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych (HCT). GVHD występuje, gdy dojrzałe komórki T w przeszczepie szpiku kostnego dawcy (BM) odpowiadają na tkanki gospodarza wyrażające niezgodne antygeny zgodności tkankowej, reprezentowane przez antygeny MHC lub antygeny mniejszej zgodności tkankowej (miHA). W dopasowanej kombinacji MHC donor / biorca, miHA pochodzą z translowanych polimorficznych produktów degradacji białka, które mogą być prezentowane w kontekście albo cząsteczek MHC klasy I albo klasy II, i w konsekwencji zarówno komórki T CD8 + i CD4 + mogą uczestniczyć w rozwoju kierowanej miHA GVHD (1, 2). Wynikająca z tego reakcja zapalna charakteryzuje się alloreaktywnym zależnym od komórek T uszkodzeniem tkanek nabłonkowych skóry, wątroby i jelit (3). Stwierdzono, że rozwój śmiercionośnej GVHD zależy od rozpoznawania alloprzeciwciał limfocytów T przez gospodarza profesjonalnego APC (4). W związku z tym, biorcy, którzy nie mają ekspresji MHC klasy I na komórkach układu krwiotwórczego, podczas gdy wyrażają normalne poziomy we wszystkich innych tkankach (tj. Nabłonku, śródbłonku, miąższu itp.), Nie rozwijają GVHD po wstrzyknięciu dopasowanego MHC, allogeniczne limfocyty T CD8 + (4). Jednak wciąż nie jest jasne, czy ekspresja alloantygenów w samym komorze hematopoetycznej jest wystarczająca do wywołania letalnej GVHD. Zrozumienie implikacji odpowiedzi allogenicznych skierowanych przeciwko komórkom krwiotwórczym na rozwój GVHD będzie również pozytywnie wpływać na zrozumienie korzystnej odpowiedzi przeszczep przeciwko białaczce (GVL). Jak zasugerowano (5, 6), reakcje GVH skierowane wyłącznie na przedział krwiotwórczy mogą preferencyjnie prowadzić do odpowiedzi GVL przy zmniejszonym ryzyku bezpośredniego uszkodzenia tkanki docelowej GVHD. Podobnie, po wlewie leukocytów dawcy, zaobserwowano, że alogeniczne odpowiedzi komórek T skierowane przeciw gospodarzowi układu krwiotwórczego są krytyczne dla wygenerowania skutecznej odpowiedzi GVL (7). Aby lepiej zrozumieć rolę odpowiedzi limfocytów T skierowanych przeciwko antygenom prezentowanym w przedziale krwiotwórczym w rozwoju GVHD, w naszych poprzednich badaniach wykorzystano dopasowany do MHC, odmienny od miHA model transplantacji chimery BM B10.BR. CBA (H2k) . Wyniki wykazały, że ekspresja miHA na samym gospodarzu APC była niewystarczająca, by wywołać niezależną od CD4, śmiertelną G8HD (8) z udziałem CD8. Zaskakujące jest jednak, że u chimerycznych biorców BM myszy z allogeniczną ekspresją MHC klasy I i II, ograniczoną wyłącznie do przedziału hematopoetycznego, Teshima i in. (9) wykazali, że zarówno komórki T CD8 + i CD4 +, odpowiednio, mogą pośredniczyć w śmiertelnej GVHD. W świetle widocznej rozbieżności w roli układu krwiotwórczego w GVHD pomiędzy tymi dwoma badaniami, podjęliśmy obecnie badania odpowiedzi komórek T CD4 + w niedopasowanym modelu transplantacji chimerowej BM. Tutaj, stosując system C57BL / 6. BALB.B (oba H2b), pokazujemy, że hematopoetyczna ekspresja miHAs nie jest wystarczająca do napędzania śmiertelnej odpowiedzi GVHD za pośrednictwem CD4, co implikuje niehematopoetyczne komórki gospodarza jako krytyczne cele w ostrej GVHD w miHA-różniące się ustawienie przeszczepów. Metody Myszy
[przypisy: cukrzycowa choroba nerek, chirurgia stomatologiczna gdańsk, zapalenie stawu żuchwowo skroniowego ]
[podobne: chirurgia stomatologiczna gdańsk, cykl miesiączkowy kalkulator, wojewódzka przychodnia stomatologiczna ]